Diagnostika, prognostická stratifikace a léčba chronické lymfocytární leukémie v roce 2020

Klíčové body sdělení

Z článku je podle mého soudu třeba vyzdvihnout tyto informace:

Diagnostika CLL se nemění. Vyšetření zobrazovacími metodami stále není u CLL v rámci diagnostického postupu nezbytné.

Na prognózu nemoci i v éře nových léčiv má stále největší vliv gen TP53 a jeho defekty. Velice přesným parametrem je mezinárodní prognostický index CLL-IPI (2), který však dle našich i zahraničních zkušeností není plně začleněn do běžné hematologické praxe.

Největší změny tak nastávají v oblasti terapie CLL. Indikace k léčbě se sice stále nemění, i nyní platí, že léčba není u asymptomatických forem CLL indikována, ale významně se rozšiřuje spektrum léčebných možností. Začíná být patrný ústup chemoimunoterapie ve prospěch nové cílené léčby CLL.

Kromě terapie CLL se mění i přístup k hodnocení léčebné odpovědi, kde se stále více uplatňuje měření minimální zbytkové nemoci (MRD) jak pomocí průtokové cytometrie, tak na základě molekulárně genetických metod.

Z nových léčiv, jež se dostávají do terapeutických algoritmů u CLL, hrají – a v blízké budoucnosti budou hrát – klíčovou roli nové monoklonální protilátky (obinutuzumab), inhibitory B-buněčného receptoru (ibrutinib) a inhibitory Bcl-2 (venetoklax). Lze rovněž předpokládat, že se budou užívat kombinace těchto léčiv.

Inhibitory B-buněčného receptoru (BCR)

Aktivace B-buněčného receptoru hraje klíčovou roli v patogenezi CLL. Inhibice Brutonovy tyrosinkinázy, zapojené do signalizace BCR, se ukázala jako velice potentní léčebná metoda u pacientů s CLL ať už v 1. linii nebo u relabující a refrakterní CLL (R/R CLL).

Ibrutinib je perorální selektivní a ireverzibilní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy. V jedné z prvních studií (Byrd et al., 2013) byla popsána účinnost léčby ibrutinibem u 101 pacientů s R/R CLL (3). Medián věku činil 64 let (rozsah 37–82). Celková léčebná odpověď (ORR) dosahovala až 90 %, z toho 7 % tvořily kompletní remise (CR) a 65 % parciální remise (PR). Odhadované přežiti bez progrese (PFS) ve 30 měsících léčby činilo 69 %. PFS u vysoce rizikových skupin – s defekty TP53 a del(11q) – bylo horší než u pacientů bez těchto změn, ale výrazně lepši než u nemocných léčených chemoimunoterapií.

Účinnost ibrutinibu potvrdila studie RESONATE u pacientů s R/R CLL (4). Díky jejím povzbudivým výsledkům získal ibrutinib schváleni Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) v USA. Studie RESONATE-2 pak potvrdila jeho úspěšnost i u starších pacientů bez předchozí léčby (5).

Přes tyto úspěchy je problémem vznik rezistence na ibrutinib, což je předmětem intenzivního zkoumaní, do něhož jsou zapojena i pracoviště v ČR. V současnosti také probíhají klinické studie zaměřené na možnosti použiti ibrutinibu v kombinovaných režimech, například s rituximabem (6, 7).

Lze předpokládat, že brzy se do klinické praxe dostanou další inhibitory BCR, mimo jiné akalabrutinib či zanubrutinib (8).

Inhibitory PI3 kinázy (PI3K)

PI3K-δ je nezbytná pro aktivaci, proliferaci a přežiti B buněk a je zvýšeně exprimována u mnohých B-buněčných malignit včetně CLL. Idelalisib je selektivní a reverzibilní inhibitor PI3K-δ. Ve studii u nemocných s R/R CLL nevhodnými pro chemoterapii byla testována účinnost kombinace rituximabu s idelalisibem. Celkem 220 pacientů dostávalo idelalisib a rituximab. Kombinace byla srovnávána s rituximabem plus placebem (9). Tato studie demonstrovala jasně lepší účinnost kombinace idelalisibu s rituximabem. Na základě jejích výsledků byl idelalisib schválen FDA k léčbě R/R CLL.

Dalším testovaným inhibitorem PI3K je například duvelisib (10).

Inhibice Bcl-2

Buňky CLL produkuji velké množství antiapoptotických proteinů, mezi něž se řadí Bcl-2. Z inhibitorů Bcl-2 do léčby CLL jako první zasahuje venetoklax (ABT-199). Tato látka je vysoce účinná u pacientů s R/R CLL. Celková léčebná odpověď (ORR) dosahuje až 77 %, včetně velkého počtu CR (11, 12).

Kombinační terapie novými léčivy s monoklonálními protilátkami a jejich kombinace navzájem

Pro léčbu CLL v blízké budoucnosti bude zásadní omezení podávání chemoterapie a narůstající používání kombinací nových léčiv s monoklonálními protilátkami, případně v delším časovém horizontu používání kombinací nových léčiv navzájem. Důležitý je také trend k omezení aplikace kombinované terapie na 1–2 roky, tedy nikoliv podávání trvalé, s měřením léčebné odpovědi podle hladiny MRD.

Běžnou praxi v roce 2020 pozmění především dvě léčebné kombinace: venetoklax plus rituximab pro R/R CLL a venetoklax plus obinutuzumab pro léčbu CLL v 1. linii.

Kombinace venetoklaxu s rituximabem byla testována u 49 pacientů s R/R CLL s výbornými výsledky (13). ORR dosáhla 86 %, počet CR 51 %. PFS ve 2 letech činilo 82 %. Negativita MRD v kostní dřeni byla zjištěna u 80 % pacientů v CR a 57 % všech nemocných.

V randomizované otevřené studii fáze III (MURANO) dostalo 389 nemocných buď venetoklax (léčba 2 roky) doplněný o rituximab v prvních 6 měsících (VR), nebo bendamustin s rituximabem (BR) (14). Medián sledování činil 23,8 měsíce. PFS ve 2 letech dosáhlo 84,9 % ve skupině VR a jen 36,3 % ve skupině BR. Benefit kombinace VR byl patrný u všech prognostických skupin CLL včetně defektů genu TP53. Kombinace VR byla častěji provázena neutropeniemi, ale incidence febrilních neutropenií byla vyšší v rameni BR. Je také třeba vyzdvihnout vysoký podíl pacientů, kteří dosáhli při léčbě VR MRD negativitu (62 % MRD negativit v periferní krvi). Na základě výsledků této studie se stala kombinace VR další z možností léčby pacientů s R/R CLL.

Kombinace venetoklax a obinutuzumab podávaná po časově omezenou dobu 1 roku byla poprvé zkoušena u 12 nemocných s dříve neléčenou CLL a komorbiditami (skóre CIRS > 6 nebo clearance kreatininu < 70 ml/min). Šlo o tzv. run-in fázi studie CLL14. Během této úvodní fáze bylo dosaženo povzbudivých výsledků (ORR 100 %, nedetekovatelná MRD u 11 z 12 nemocných) (15), takže výzkum pokračoval jako randomizovaná studie fáze III, v níž byla kombinace venetoklax s obinutuzumabem (ObiV) srovnávána s kombinací chlorambucil s obinutuzumabem (ObiClb). Každou skupinu tvořilo 216 pacientů (16). Medián sledování činil 28,1 měsíce. V tomto mediánu bylo dosaženo PFS ve 2 letech 88,2 % ve skupině ObiV a 64,1 % ve skupině ObiClb. Kombinace ObiV byla výrazně účinnější i u pacientů s defektem TP53 nebo nemutovaným genem pro těžký řetězec imunoglobulinů (IgVH). Infekční komplikace a počty neutropenií byly lehce vyšší ve skupině ObiV. K nejvýznamnějším výsledkům této studie patří zjištění, že kombinace ObiV navozuje velmi vysoký podíl MRD negativit (76 % v periferní krvi a 57 % v kostní dřeni).

Vedle těchto modalit se možná v brzké době v běžné praxi dočkáme i dalších léčebných kombinací. Studie fáze II s názvem CLARITY testuje kombinaci venetoklax s ibrutinibem u R/R CLL (17). Primárním endpointem je eradikace MRD po 12 měsících terapie. Po 12 měsících kombinované léčby bylo dosažení MRD negativity 53 % v periferní krvi a 36 % v kostní dřeni. ORR činila 89 % a podíl CR 51 %. Jiná studie fáze II kombinující venetoklax s ibrutinibem u dosud neléčených starších pacientů s CLL (18) vedla k navození 61 % MRD negativit.

Další léčiva a jejich kombinace, jež se nyní u CLL testují, shrnuje tabulka níže. Nelze opomenout ani léčebný potenciál CAR T lymfocytů u R/R CLL.

Tab.  Nová léčiva a léčebné kombinace testované u chronické lymfocytární leukémie (CLL)

Pozn.: BCRi – inhibitory signalizace B-buněčného receptoru; R/R – relabující/refrakterní

Shrnutí a závěr

Léčba CLL už ani zdaleka není založena na chemoimunoterapii. Ta bude postupně vytlačována novými léčivy a jejich kombinacemi, jež se budou podávat po omezenou dobu, tedy nikoliv trvale. Zejména půjde o kombinace venetoklaxu s rituximabem a venetoklaxu s obinutuzumabem. Léčebná odpověď bude stále více založena na analýze MRD. Zatím však stále zůstává nezodpovězena řada otázek, především která z nových léčiv použít pro konkrétního pacienta, která nasadit v 1. linii a která naopak spíše u R/R CLL.

prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Literatura:

1. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2019; 94 (11): 1266–1287.
2. International CLL IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2016; 17: 779–790.
3. Byrd J. C., Furman R. R., Coutre S. E. et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 32–42.
4. Byrd J. C., Brown J. R., O’Brien S. et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014; 371: 213–223.
5. O’Brien S. M., Byrd J. C., Hillmen P. et al. Outcomes with ibrutinib by line of therapy and post-ibrutinib discontinuation in patients with chronic lymphocytic leukemia: phase 3 analysis. Am J Hematol 2019; 94: 554–562.
6. Burger J. A., Keating M. J., Wierda W. G. et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15: 1090–1099.
7. Jaglowski S. M., Jones J. A., Nagar V. et al. Safety and activity of BTK inhibitor ibrutinib combined with ofatumumab in chronic lymphocytic leukemia: a phase 1b/2 study. Blood 2015; 126: 842–850.
8. Byrd J. C., Harrington B., O’Brien S. et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016; 374: 323–332.
9. Furman R. R., Sharman J. P., Coutre S. E. et al.: Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014; 370: 997–1007.
10. O’Brien S., Patel M., Kahl B. S. et al. Duvelisib (IPI-145), a PI3K-δ/γ inhibitor, is clinically active in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 124 (21): 3334.
11. Roberts A. W., Davids M. S., Pagel J. M. et al. Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016; 374: 311–322.
12. Stilgenbauer S., Eichhorst B., Schetelig J. et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768–778.
13. Seymour J. F., Ma S., Brander D. M. et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol 2017; 18: 230–240.
14. Seymour J. F., Kipps T. J., Eichhorst B. et al. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 1107–1120.
15. Fischer K., Al-Sawaf O., Fink A. M. et al. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2017; 129: 2702–2705.
16. Fischer K., Al-Sawaf O., Bahlo J. et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380: 2225–2236.
17. Hillmen P., Rawstron A. C., Brock K. et al. Ibrutinib plus venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: the CLARITY Study. J Clin Oncol 2019: JCO1900894.
18. Jain N., Keating M., Thompson P. et al. Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL. N Engl J Med 2019; 380: 2095–2103.
19. Flinn I. W., Hillmen P., Montillo M. et al. The phase 3 DUO trial: duvelisib versus ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood 2018; 132 (23): 2446–2455.
20. Shanafelt T. D., Wang V., Kay N. E. et al. A randomized phase III study of ibrutinib (PCI-32765)-based therapy vs. standard fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) chemoimmunotherapy in untreated younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912). ASH Annual Meeting 2018; LBA-4.
21. Rogers K. A., Huang Y., Ruppert A. S. et al. Phase 1b study of obinutuzumab, ibrutinib, and venetoclax in relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2018; 132 (15): 1568–1572.
22. Turtle C. J., Hay K. A., Hanafi L.-A. et al. Durable molecular remissions in chronic lymphocytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells after failure of ibrutinib. Clin Oncol 2017; 35 (26): 3010–3020.