Účinnost fixní kombinace tiotropia a olodaterolu na plicní funkce, toleranci zátěže a fyzickou aktivitu

Úvod

Prevalence chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) v celosvětovém měřítku stále roste, přičemž prudký nárůst výskytu zaznamenáváme zejména v rozvojových zemích jako důsledek vlivu rizikových faktorů, zvláště kouření. V České republice činí podle odhadů prevalence nemoci v dospělé populaci 8 %, každoročně je z důvodu komplikací CHOPN hospitalizováno přes 20 tisíc pacientů a asi 2500 osob ročně na toto onemocnění zemře. Základ paušální farmakoterapie představují léky ze skupiny bronchodilatancií. Kombinace tiotropia (LAMA − dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty) a olodaterolu (LABA − dlouhodobě působícího beta₂-agonisty) významně zlepšuje funkci plic a kvalitu života v porovnání s monoterapií.

Sledovaná populace a metodika studie

Do studie, jejímž primárním cílem bylo zjištění hodnoty IC (inspirační kapacity plic) v klidu v době 60 minut po podání sledované medikace na konci 6 týdne trvání studie, byli zahrnuti pacienti s následujícími charakteristikami:

• věk 40 roků a více
• CHOPN se stabilizovanou bronchiální obstrukcí
• hodnota parametru FEV₁ (usilovně vydechnutý objem vzduchu za 1 vteřinu) < 80 % n. h.
• stadium GOLD 2−4
• FEV₁/FVC (usilovná vitální kapacita) < 70 % při první návštěvě lékaře
• současní nebo bývalí kuřáci s historií > 10 balíčkoroků
• hodnota skóre Medical Research Council (mMRC) ≥ 1
• výsledek šestiminutového testu chůze (6MWD) < 400 m
• skóre ≥ 4 na modifikované škále dušnosti podle Borga (Borg Scale of Breath Discomfort) na konci testu 6MWD při druhé návštěvě

Studie byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná a se zkříženým uspořádáním. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání buď tiotropia po dobu 6 týdnů následovaného fixní kombinací tiotropia (5 μg) a olodaterolu (5 μg) po dobu dalších 6 týdnů, nebo k této léčbě v obráceném pořadí. Byli instruování, aby užívali 2 vdechy léčivého přípravku po ránu. Placebo jako komparátor použito nebylo.

Studie se zúčastnilo 184 pacientů z Japonska, přičemž 7 jich léčbu přerušilo (4 kvůli nežádoucím účinkům, 2 odvolali souhlas a 1 uvedl jiný důvod). 89,7 % pacientů tvořili muži, průměrný věk činil 72,8 roku (směrodatná odchylka [SD] 7,1), průměrný BMI 22,4 kg/m² (SD 4,0) a doba trvání CHOPN 5,49 roku (SD 4,25), u 54,3 % pacientů byla stanovena tíže bronchiální obstrukce GOLD 2, u 37 % se jednalo o stadium GOLD 3 a 8,7 % představovali pacienti ve stadiu GOLD 4. Do studie byli zařazeni jak současní, tak bývalí kuřáci.

Výsledky

Compliance s léčbou byla vyšší u pacientů užívajících fixní kombinaci tiotropia a olodaterolu než u samotného tiotropia (98,9 vs. 97,8 %).

Studie splnila svůj primární cíl. Adjustovaná průměrná hodnota inspirační kapacity plic (IC) po 6 týdnech léčby byla výrazně vyšší u pacientů užívajících fixní kombinaci tiotropia a olodaterolu oproti monoterapii tiotropiem (1,990 vs. 1,875 l, což odpovídá rozdílu 115 ml; 95% interval spolehlivosti [CI] 77−153 ml; p < 0,0001). U téže skupiny pacientů léčených fixní duální bronchodilatační léčbou zároveň došlo k významnému zlepšení oproti monoterapii také s ohledem na parametr FVC (rozdíl 163 ml; 95% CI 130−197 ml), FEV₁ (rozdíl 105 ml; 95% CI 88−123 ml) a spirometrické (klidové) vitální kapacity plic (SVC; rozdíl 134 ml; 95% CI 91−176 ml; všechna p < 0,0001).

Upravená průměrná hodnota 6 MWD po 6 týdnech byla obdobná jak u pacientů léčených fixní duální bronchodilatační léčbou (tiotropium 5 µg a olodaterol 5 µg), tak u tiotropia (5 µg) samotného. Upravený průměrný rozdíl činil mezi sledovanými kohortami 4,2 m (95% CI −6,2 až 14,5 m; p = 0,4291). Výraznější rozdíl v hodnotě parametru 6 MWD byl zaznamenán ve skupině pacientů ve stadiu GOLD III/IV, kteří užívali fixní duální bronchodilatační léčbo oproti pacientům léčeným tiotropiem pouze v monoterapii (rozdíl 18,1 m; 95% CI 2,3−33,9 m; p = 0,0254).

Co se týká fyzické aktivity, v post hoc analýze bylo zjištěno, že fixní kombinace tiotropia a olodaterolu zlepšila hodnoty trvání fyzické aktivity o intenzitě ≥ 2 metabolických ekvivalentů (METs; rozdíl 5,0 min; 95% CI 0,4−9,7; p = 0,0337).

Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly virové infekce horních cest dýchacích (10 % u fixní duální bronchodilatační léčby vs. 6 % u pacientů léčených tiotropiem v monoterapii) a následné zhoršení CHOPN (5 vs. 4,9 %).

Závěr

Díky užívání fixní kombinace tiotropia a olodaterolu došlo k významnému zlepšení inspirační kapacity plic v porovnání s monoterapií tiotropiem a k potenciálnímu zvýšení tolerance zátěže u nemocných s CHOPN. Rovněž bylo pozorováno mírné zvýšení jejich fyzické aktivity. Bezpečnostní profil byl vyhodnocen jako vyhovující, žádné závažné nežádoucí účinky nebyly zaznamenány.

(mkd)

Zdroje:

1. Ichinose M., Minakata Y., Motegi T. et al. Efficacy of tiotropium/olodaterol on lung volume, exercise capacity, and physical activity. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018 May 1; 13: 1407−1419, doi: 10.2147/COPD.S166023.
2. Malý M, Zvolský M, Rozbořilová E, Vondra V. Respiratory mortality in Czech and Slovak Republics in the year 2011. Stud Pneumol Phtiseol 2013; 79 (4): 128–132.
3. Vondra V. Between 1996 and 2005, COPD mortality has doubled. Stud Pneumol Phtiseol 2007; 73 (2): 75–77.
4. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky. Regionální zpravodajství Národního zdravotnického informačního systému. Statistické výstupy: 7.2.12 Mortalita – CHOPN (dg. J40–J44, J47): I. Vývoj mortality v čase. ÚZIS ČR, Praha, 2016 [cit. 2019-2-07]. Dostupné na: http://reporting.uzis.cz/bm