Účinnost ixekizumabu v dlouhodobé léčbě psoriázy

Psoriáza je chronická zánětlivá dermatóza postihující 2–4 % středoevropské populace. Nejedná se o život ohrožující onemocnění, ale má obrovský vliv na fyzickou, sociální a hlavně psychickou stránku života. Na druhou stranu už dnes víme, že lupénka není jen povrchová kožní choroba, ale je spojena s řadou komorbidit, jakými jsou psoriatická artritida (přibližně 25 %), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, Bechtěrevova choroba a zejména nemoci tzv. metabolického syndromu, jako je např. diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenze nebo dyslipidémie, což může ve srovnání se zdravou populací snížit délku života psoriatika o 3,5 až 10 let.

I když v poznatcích patogeneze psoriázy došlo v posledních deseti letech k obrovskému pokroku, stále není zdaleka vše úplně jasné. Jedná se o tzv. imunitně zprostředkovanou chorobu, v níž zásadní roli hrají T-lymfocyty, což podporují i pozitivní výsledky imunosupresivní léčby.

Vzhledem k chronickému průběhu onemocnění je naším hlavním cílem dlouhodobá kontrola choroby, v ideálním případě dosažení úplného vymizení psoriatických ložisek. Možnosti léčby jsou lokální nebo celkové, často ve vzájemné kombinaci. Mezi klasické systémové terapie se řadí fototerapie (UVB, PUVA), methotrexát, cyklosporin a acitretin. Pokud má pacient i nějakou z výše uvedených komorbidit, snažíme se vybrat léčbu, která by mohla být účinná jak na psoriázu, tak i na konkrétní komorbiditu.

Nejnovější skupinu celkových léčiv tvoří tzv. biologika. Tyto látky cíleně interferují na molekulární úrovni s patogenetickými pochody vzniku psoriázy. Biologická terapie je určena pouze pro středně závažné až závažné ložiskové formy psoriázy s postižením více než 10 % povrchu těla, u kterých nebyla jiná celková terapie dostatečně účinná, případně je tato terapie kontraindikována nebo ji pacient netoleruje. 

Dostupnou biologickou léčbu psoriázy šlo ještě do nedávna rozdělit podle mechanismu působení do dvou skupin, nyní už do třech: léky blokující nádorový nekrotizující faktor alfa (TNF alfa) –⁠ adalimumab, etanercept, infliximab –, léky blokující interleukin 12 a 23 (IL-12/23) –⁠ ustekinumab –⁠ a nově i léky blokující interleukin 17 –⁠ ixekizumab a secukinumab. Výhodou biologické terapie je kromě její vysoké účinnosti a dobré snášenlivosti i to, že podle dostupné literatury netlumí pouze kožní zánět, ale také systémový zánět a tím snižuje riziko aterosklerózy. Nejnovější biologický preparát, který je registrován v ČR pro léčbu psoriázy, je ixekizumab pod firemním názvem Taltz^®.

Ixekizumab je monoklonální humanizovaná protilátka IgG4, která se s vysokou afinitou (< 3 pM) a specificitou váže na interleukin 17A. Doporučená dávka je 160 mg ve formě subkutánních injekcí (dvě injekce po 80 mg) v týdnu 0 následovaná dávkou po 80 mg (jedna injekce) v týdnech 2, 4, 6, 8, 10 a 12. Poté probíhá udržovací terapie v dávce 80 mg (jedna injekce) každé 4 týdny.

Účinnost ixekizumabu byla testována ve 3 velkých klinických studiích 3 fáze se 3736 subjektů. Jednalo se o UNCOVER-1, kde bylo randomizováno 1296 pacientů, UNCOVER-2 s 1224 pacientů a UNCOVER-3 s 1346. Tady vidíme, že klinické studie v dnešní době zahrnují obrovské množství pacientů, což nejen výrazně zvyšuje jejich důvěryhodnost, ale i šance, že se zachytí i vzácnější nežádoucí účinky. Zařazovací kritéria byla ta, co známe z většiny klinických studií 3. fáze: pacienti starší 18 let se středně těžkou až těžkou formou psoriázy, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu, se skóre PASI nad 12, BSA (procento tělesného povrchu) nad 10 a sPGA (static physician global assessment) minimálně 3. Ve studiích UNCOVER-2 a UNCOVER-3 byl ixekizumab porovnán nejen s placebem, ale i s etanerceptem. Každá studie byla navržena trochu jinak, například v UNCOVER-3 pacienti po 12 týdnech pokračovali v terapii ixekizumabem kontinuálně do 60. týdne s účelem zjistit dlouhodobou účinnost a v UNCOVER-1 a 2 pacienti, kteří dosáhli sPGA 0 nebo 1, byli po 12 týdnech rerandomizováni buď na pokračování s ixekizumabem, nebo na přechod na placebo, než dojde k relapsu.

Primárním cílem všech studií bylo porovnání ixekizumabu s placebem stran dosažení PASI 75 a sPGA 0 nebo 1 ve 12. týdnu. Jako vedlejšího cíle bylo určeno dosažení PASI 90 a PASI 100 a také udržení zlepšení sPGA a PASI v dlouhodobém horizontu (60. týden). Nedílnou součástí byla i bezpečnostní analýza ixekizumabu.

Ve studii UNCOVER-1 byl ixekizumab výrazně účinnější než placebo ve 12. týdnu. PASI 75 dosáhlo 89,1 % pacientů, PASI 90 70,9 % a třetina (35,3 %) kompletní remisi (PASI 100). Ixekizumab byl velmi účinný i při dlouhodobém podávání, což je velmi důležitě vzhledem k chronicitě onemocnění vyžadující kontinuální léčbu. Pacienti, kteří dosáhli v UNCOVER-3 PASI 90 a PASI 100, udrželi tuto odpověď až do 60. týdne. Ve 12. týdnu došlo u 84 % subjektů ke zlepšení PASI o 75 % a po roce (60. týden) mělo 80 % stále PASI 75. Podobně to bylo i u PASI 90 a PASI 100. Dokonce ve 12. týdnu bylo v kompletní remisi 35 % zúčastněných a v 60. týdnu byla bez projevů psoriázy více než polovina pacientů (52 %), což jasně ukazuje, že ixekizumab je velmi účinný nejen při krátkodobém podávání, ale i při dlouhodobém.

Obr. 1 Udržení odpovědi na ixekizumab během týdnů 0 až 60 (UNCOVER-3, adaptované podle Gordon, 2016)

Ve studiích UNCOVER-1 a UNCOVER-2 byli pacienti, kteří dosáhli po indukční terapii ve 12. týdnu sPGA 0 nebo 1, rerandomizováni do skupin k aplikaci placeba nebo ixekizumabu do 60. týdne. Ti, co pokračovali s ixekizumabem, udrželi odpověď až do 60. týdne jako ve studii UNCOVER-3.

Účinnost byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost a souběžnou psoriatickou artritidu.

Tolerabilita byla analyzována u více než 3 tisíc pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky byly ty, které známe i z jiných biologických preparátů, reakce v místě vpichu a infekce horních dýchacích cest. IL-17A má klíčovou roli v obraně organismu proti kandidovým infekcím, a proto není překvapující, že stejně jako u secukinumabu i u ixekizumabu byly hlášené častěji kandidové infekce než u placeba. Všechny infekce byly lokalizované, nejčastěji se jednalo o orální a vaginální kandidózy a jen 8 ze 4209 pacientů, u kterých byl podán ixekizumab v klinických studiích, mělo jícnovou kandidózu. Důležité je ale říct, že u žádného pacienta nedošlo ke generalizaci a nikdo z nich nemusel studii přerušit. S opatrností se ixekizumab musí podávat u pacientů s anamnézou zánětlivých onemocnění střev pro riziko exacerbace onemocnění.

Na druhou stranu mohou být léky blokující IL-17A výhodné například u psoriatických nemocných, kteří současně trpí i roztroušenou sklerózou a je u nich anti-TNF-a léčba kontraindikována.

Autor:

Prim. MUDr. Spyridon Gkalpakiotis, Ph.D., MBA
Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a FNKV

Zdroje:

1. Gordon KB. Phase 3 Trials of Ixekizumab in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2016;375 : 345-56.
2. Griffiths Ch E M, Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet 2015; 386 : 541–51.
3. SPC Taltz