Potenciál inhibitorů Janusových kináz v léčbě revmatoidní artritidy

Janusovy kinázy v patologii RA

Revmatoidní artritida je chronická devastující polyartropatie způsobená zánětlivými procesy. Zánětlivé stavy začínají porušením tolerance T a B lymfocytů vůči tělu vlastním antigenům, což posléze vede k nekontrolované imunitní odpovědi. Vědecký výzkum poslední doby ukázal, že významnou roli ve vzniku a progresi RA hrají zejména malé signální proteiny – cytokiny.

Většina dosud známých cytokinových receptorů využívá pro přenos signálu z buněčné membrány do jádra Janusovy kinázy. Proteiny z rodiny JAK patří mezi intracelulární tyrosinkinázy, které se účastní transmisních drah cytokinů, interferonů a mnoha hormonálních receptorů. JAK jsou klíčové pro správnou funkci vrozené i adaptivní imunity a účastní se rovněž dalších důležitých procesů, jako je např. hematopoéza.

Terapeutický potenciál inhibitorů JAK

Savčí rodina JAK sestává ze 4 proteinů (JAK1/2/3 a TYK2), z nichž každý je asociován s odlišnými typy cytokinových receptorů. Blokáda JAK tak představuje unikátní příležitost vyřadit většinu klíčových cytokinů „jednou ranou“.

Nicméně nespecifická inhibice JAK může vést nejen k omezení zánětlivých procesů, ale i k řadě nežádoucích účinků, např. zvýšenému riziku infekcí, supresi kostní dřeně a vyššímu počtu kardiovaskulárních příhod. Navíc může pravděpodobně dojít i k potlačení odpovědi zprostředkované protizánětlivými cytokiny, např. interleukiny 4 a 10. Na myších modelech bylo prokázáno, že úplná blokáda JAK 1 a 2 je letální.

Ačkoliv by permanentní inhibice signálních drah JAK vedla k závažné imunodeficienci, velké množství dat naznačuje, že dočasná a reverzibilní inhibice JAK by mohla představovat bezpečnou a účinnou léčbu mnoha autoimunitních chorob.

Baricitinib – inhibitor JAK1/2

Baricitinib je selektivní perorální inhibitor kináz JAK1 a JAK2. Selektivní inhibice JAK1/2 pokrývá mnoho signálních drah, které jsou spojeny s patogenezí RA, např. dráhu interleukinu 6. Bezpečnost a účinnost baricitinibu v léčbě RA byla prokázána v klinických studiích fáze III, a to jak u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát nebo konvenční DMARDs, tak i u pacientů po předchozí neúspěšné léčbě biologiky, např. inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α).

Účinnost léčby

V klinické studii se 1307 pacienty vykázal baricitinib superioritu oproti inhibitoru TNF-α adalimumabu v parametrech zlepšení stavu hodnoceného podle American College of Rheumatology (ACR20) a skóre aktivity onemocnění ve 28 kloubech (DAS28-CRP). Zpomalení kostní eroze bylo srovnatelné u obou léčiv.

Údaje z klinických studií také ukazují, že účinnost léčby je udržitelná během celého období podávání. Nedávno provedená post hoc analýza 2 studií fáze III s pacienty rezistentními vůči klasickým syntetickým DMARDs také ukázala, že odpověď na léčbu baricitinibem je srovnatelná u mladých i starších pacientů.

Bezpečnostní profil

Nežádoucí příhody byly v klinických studiích hlášeny častěji pro baricitinib než pro placebo, ale počet nežádoucích příhod u pacientů na baricitinibu a adalimumabu byl srovnatelný. Četnost závažných infekcí byla podobná u všech skupin pacientů, včetně těch v placebovém rameni.

Inhibitory JAK vs. biologická léčba

Inhibitory JAK mají oproti běžně využívané biologické léčbě RA také řadu potenciálních výhod. U pacientů léčených inhibitory TNF se ukázalo, že inhibice pouze jednoho cytokinu nezaručuje ve všech případech léčebný účinek. Je také možné, že po vyřazení jednoho cytokinu z funkce dochází k posílení ostatních prozánětlivých drah. Schopnost inhibitorů JAK blokovat přenos signálu od řady prozánětlivých cytokinů může zajistit značný, a navíc udržitelný terapeutický efekt.

Dlouhodobá léčba jedním biologikem také často vede k sekundární ztrátě účinnosti kvůli vytvoření protilátek proti danému léčivu. Inhibitory JAK jakožto malé molekuly nemají potenciál vzbuzovat imunitní odpověď proti léčivu a jejich podání není spojeno s alergickou reakcí. Syntéza těchto molekul je snadná a levná, na rozdíl od komplikované přípravy protilátek pro biologickou léčbu.

Závěr

Vzhledem k tomu, že inhibitory JAK jsou stále ve fázi klinického výzkumu a pouze 2 molekuly (tofacitinib a baricitinib) jsou momentálně schváleny pro klinickou praxi, je ještě příliš brzy na spekulace o možnosti nahrazení dosud užívaných biologik těmito léčivy. Nicméně inhibitory JAK představují novou skupinu nízkomolekulárních léčiv úspěšně použitých pro léčbu RA a dalších autoimunitních onemocnění a přinášejí novou terapeutickou možnost pro pacienty, kteří neodpovídají na léčbu inhibitory TNF.

(este)

Zdroj: Kotyla P. J. Are Janus kinase inhibitors superior over classic biologic agents in RA patients? BioMed Res Int 2018; 2018: 7492904, doi: 10.1155/2018/7492904.