Nové terapeutické možnosti ve světle aktuálních poznatků k patogenezi atopické dermatitidy

14. 11. 2022

Atopická dermatitida (AD) je chronické zánětlivé onemocnění kůže charakterizované intenzivním svěděním a recidivujícími ekzematózními lézemi. AD je diagnostikována u 2 z 10 dětí a často přetrvává do dospělosti. Ve vyspělých zemích představuje s celoživotní prevalencí přes 15 % nejčastější kožní onemocnění. Zároveň je však velmi různorodé kvůli široké škále klinických fenotypů, jež odrážejí různé patofyziologické mechanismy a interakce mezi genetikou, imunitním systémem a okolním prostředím. Co jsme se tedy o atopické dermatitidě naučili na základě recentních výzkumů a jak se to odrazilo v pokrocích v její léčbě?

Porucha epidermální bariéry a mikrobiom u AD

Důležitou součást bariéry mezi tělem a okolním prostředím tvoří protein filagrin (regulovaný genem FLG), jehož deficit je asociovaný s časným propuknutím AD, těžším průběhem nemoci a častějšími infekcemi. Mutace v genu FLG je přítomná až u 50 % pacientů; přibližně u 40 % nositelů mutace k rozvoji AD nedojde. Dysfunkce kožní bariéry je u nemocných s AD dále způsobena nízkou hladinou ceramidů a poruchami těsných spojů.

Kůže pacientů s AD je charakterizována nízkou diverzitou mikrobiomu (dysbiózou), která souvisí se závažností onemocnění. Narušení epidermální bariéry zvyšuje riziko sekundárních virových, bakteriálních nebo kvasinkových infekcí, jež dále prohlubují dysfunkci kožní bariéry. Kožní mikrobiom se zřejmě podílí na regulaci imunitní odpovědi. V myším modelu množství Staphylococcus aureus, který je častým patogenem i u pacientů s AD, přímo koreluje se zvýšenou expresí interleukinů a cytokinů asociovaných s AD. Normální kožní mikrobiom pomáhá suprimovat kolonizaci S. aureus a může u kojenců zabránit vzniku AD. Kvasinková společenství na kůži pacientů s AD se od zdravých jedinců liší a kvasinková dysbalance je spojena se změnami ve fyziologii kůže a imunitní odpovědi. Porozumění roli mikrobiální kolonizace u pacientů s AD pomáhá při volbě optimálního léčebného postupu. 

Role signalizace JAK v patogenezi AD

Při atopické dermatitidě dochází k upregulaci několika signalizačních drah. Ukazuje se, že klíčovou roli hraje dysregulace dráhy JAK-STAT, která reguluje následnou signalizaci zánětlivých cytokinů a několika růstových faktorů. Po navázání ligandu na cytokinové receptory dochází k autofosforylaci izoforem JAK a aktivaci transkripčních faktorů STAT, jež jsou translokovány do jádra, kde ovlivňují expresi cílových genů. 

Všichni 4 členové rodiny proteinů JAK, tj. Janusových kináz (JAK1−3, TYK2), jsou zapojeni do patogenetických procesů spjatých s AD. Úplná blokace všech izoforem JAK však není vhodná, protože by vedla k těžké imunodeficienci. Klíčem k terapeutickému úspěchu je naopak možnost specificky blokovat pouze vybrané izoformy JAK.

Cílená léčba AD

Cílem léčby atopické dermatitidy je nastavit a udržet kontrolu nad jejími projevy tak, aby pacienti nebyli onemocněním omezováni. V současnosti jsou proto nemocní s těžšími formami AD kandidáty systémové terapie, která cíleně ovlivňuje regulační procesy a má imunosupresivní efekt.      

Jako první inhibitor JAK indikovaný pro léčbu středně závažné až těžké AD u dospělých pacientů vhodných k systémové terapii byl Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválen baricitinib. Jedná se o perorální potentní selektivní a reverzibilní inhibitor JAK1 a JAK2. U těchto nemocných vedl (samotný nebo v kombinaci s topickou léčbou) k signifikantnímu a klinicky významnému zlepšení z hlediska celkové závažnosti AD, pruritu, bolestivosti kůže, poruch spánku a kvality života související se zdravím (HRQoL) po dobu 16 týdnů. Nástup účinku byl rychlý a vydržel dlouhodobě (doba léčby činila až 68 týdnů). U pacientů s AD nebyly při jeho podávání pozorovány žádné nové bezpečnostní signály, které by již nebyly hlášeny předtím u nemocných s revmatoidní artritidou (RA) léčených stejnou účinnou látkou. 

Závěr

Detailnější porozumění dějům vedoucím ke vzniku atopické dermatitidy je klíčové pro výběr a nasazení optimální léčby. V současnosti na základě těchto poznatků představuje jednu z vhodných modalit cílené systémové terapie středně těžké a těžké formy AD baricitinib.

(eko)

Zdroje:
1. Weidinger S., Novak N. Atopic dermatitis. Lancet 2016; 387 (10023): 1109−1122, doi:10.1016/S0140-6736(15)00149-X.
2. Bieber T., Paller A. S., Kabashima K. et al. Atopic dermatitis: pathomechanisms and lessons learned from novel systemic therapeutic options. J Eur Acad Dermatol Venereol 2022; 36 (9): 1432−1449, doi: 10.1111/jdv.18225.
3. Hoy S. M. Baricitinib: a review in moderate to severe atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2022; 23 (3): 409−420, doi:10.1007/s40257-022-00684-1.
4. SPC Olumiant. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_cs.pdf



Štítky
Dermatologie Revmatologie
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se