Ixekizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti interleukinu 17A (IL-17A). V časopisu Lancet byla publikována práce shrnující výsledky dvou randomizovaných studií fáze III, které hodnotily účinnost a bezpečnost ixekizumabu ve srovnání s placebem a etanerceptem v akutní léčbě středně těžké až těžké psoriázy.
Studie lidského genomu odhalily polymorfismy spojené s psoriázou v mnoha genech souvisejících s imunitou, což podtrhuje význam deregulace cytokinové sítě v patofyziologii psoriázy. V poslední době se proto zintenzivnila snaha o identifikaci specifických cytokinových drah a cílení léčby na tyto dráhy tak, aby se u pacientů potlačil zánět a došlo k ústupu kožních lézí.
Zvýšené hladiny prozánětlivého cytokinu IL-17A u psoriatiků podporují proliferaci a aktivaci keratinocytů. Ixekizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG4 protilátka, která se s vysokou afinitou (< 3 pM) a specificitou váže na IL-17A a tím inhibuje jeho aktivitu.
Dvě prospektivní randomizované dvojitě zaslepené mezinárodní studie fáze III (UNCOVER-2 a 3) srovnávaly bezpečnost a účinnost ixekizumabu s placebem a etanerceptem v léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých pacientů.
Podmínkou vstupu do studie byl věk > 18 let, potvrzená diagnóza chronické ložiskové psoriázy po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací, postižení nejméně na 10 % těla a nejméně střední klinická závažnost onemocnění. Závažnost onemocnění byla hodnocena pomocí statického celkového zhodnocení lékařem (sPGA; pro vstup do studie bylo nutné skóre nejméně 3) a pomocí indexu plochy a závažnosti psoriázy (PASI; pro vstup do studie bylo nutné skóre nejméně 12).
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 2 : 2 : 2 pro subkutánní injekce placeba, etanerceptu (50 mg 2× týdně), nebo ixekizumabu (80 mg) 1× za 2 týdny nebo 1× za 4 týdny (v obou případech po zahajovací dávce 160 mg).
Dva sdružené primární cíle hodnocení účinnosti představoval poměr pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli skóre sPGA 0 či 1 a 75% nebo většího zlepšení v parametru PASI (PASI 75). Analýza dat byla provedena u všech randomizovaných pacientů (ITT − intention to treat).
Studie UNCOVER-2 se zúčastnilo 1224 pacientů, do studie UNCOVER-3 bylo zařazeno 1346 pacientů. Všechny léčebné skupiny měly dobře vyvážené podobné základní charakteristiky, účastníci obou studií byli přibližně ze dvou třetin muži, průměrný věk pacientů činil cca 45 let a onemocnění před zahájením studie trvalo v průměru 18 let.
Postižení tělesného povrchu dosahovalo průměrně 27 % s průměrným PASI při vstupu do studie 20, podíl pacientů s parametrem sPGA ≥ 4 se napříč všemi rameny pohyboval v rozmezí 46–52 %. Přibližně polovina pacientů již prodělala jinou než cílenou léčbu onemocnění, 24 % pacientů z UNCOVER-2 a 16 % pacientů z UNCOVER-3 bylo před vstupem do studie léčeno jinou biologickou terapií.
Do 12. týdne léčbu dokončilo 95 % pacientů v každé ze studií. V obou studiích bylo ve 12. týdnu dosaženo obou primárních cílů účinnosti. Podrobné výsledky jsou uvedeny v tabulce, v závorkách jsou 97,5% intervaly spolehlivosti, všechny rozdíly v odpovědích na léčbu byly statisticky významné (p < 0,0001).
Tab. Hodnocení účinnosti ve 12. týdnu ve studiích UNCOVER-2 a UNCOVER-3 (primární cíle)
|
|
placebo |
etanercept |
ixekizumab |
ixekizumab |
|
PASI 75 UNCOVER-2 |
2,4 % |
41,6 % |
77,5 % |
89,7 % |
|
PASI 75 UNCOVER-3 |
7,3 % |
53,4 % |
84,2 % |
87,3 % |
|
sPGA 0/1 UNCOVER-2 |
2,4 % |
36,0 % |
72,9 % |
83,2 % |
|
sPGA 0/1 UNCOVER-3 |
6,7 % |
41,6 % |
75,4 % |
80,5 % |
Nástup účinku ixekizumabu byl velmi rychlý a již od 1. týdne dosahovalo zlepšení PASI 75 signifikantně více pacientů na ixekizumabu než na etanerceptu a placebu. Přibližně 50 % pacientů léčených ixekizumabem dosáhlo odpovědi PASI 75 do 4. týdne léčby. Do 12. týdne dosáhlo 68–71 % pacientů léčených ixekizumabem à 2 týdny odpovědi PASI 90 a 38–40 % pacientů dosáhlo úplného vymizení příznaků psoriázy (PASI 100).
Podíl pacientů s jakýmikoliv nežádoucími příhodami ve sdružených datech z obou studií byl vyšší v ixekizumabových skupinách (58 % u každého z dávkovacích režimů) a etanerceptovém rameni (54 %) než u placeba (44 %). Nejčastějšími nežádoucími příhodami v ixekizumabových ramenech byly nazofaryngitida, infekce horního respiračního traktu, reakce, erytém nebo bolest v místě vpichu, pruritus, bolest hlavy a artralgie. Většina nežádoucích příhod měla mírný nebo středně závažný průběh.
Závažné nežádoucí příhody byly hlášeny přibližně u 2 % pacientů napříč všemi skupinami, během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Podíl pacientů, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím příhodám, byl v obou studiích srovnatelný napříč všemi skupinami.
Oba dávkovací režimy ixekizumabu dosáhly ve dvou nezávislých klinických studiích větší účinnosti než placebo i etanercept, a to s rychlým nástupem účinku již od 1. týdne léčby. Pro použití v praxi však byla schválena dávka ixekizumabu 80 mg à 2 týdny (do týdne 12 po počáteční dávce 160 mg), následovaná udržovací dávkou 80 mg à 4 týdny. Tyto studie ukázaly, že selektivní neutralizace IL-17A pomocí vysokoafinitní protilátky představuje potenciální novou a účinnou možnost cílené léčby pacientů s psoriázou.
(este)
Zdroje:
1. Griffiths C. E., Reich K., Lebwohl M. et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet 2015; 386 : 541–551, doi: 10.1016/S0140-6736(15)60125-8.
2. SPC Taltz 80 mg. Dostupné na: www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003943/WC500205804.pdf
