Do studie byli zahrnuti pacienti ve věku 18–75 let s diagnózou RA, která u nich trvala 6 měsíců až 15 let. Podmínkou účasti bylo užívání methotrexátu po dobu ≥ 12 týdnů, v posledních 8 týdnech před vstupem do studie bylo požadováno užívání stabilní dávky 10–25 mg methotrexátu za týden. Současné užívání další medikace bylo povoleno.
Ve dvojitě zaslepené úvodní fázi byli pacienti randomizováni k užívání placeba nebo 1, 2, 4 nebo 8 mg baricitinibu 1× denně po dobu 12 týdnů. Po 12 týdnech pacienti pokračovali v nastavené dávce; pouze pacienti do té doby užívající placebo nebo dávku 1 mg baricitinibu dostávali dále 4 mg baricitinibu 1× denně nebo 2 mg 1× denně dalších 12 týdnů.
Po ukončení zaslepené úvodní fáze mohli vhodní pacienti pokračovat v prvním prodloužení, které mělo formu otevřené studie a trvalo 52 týdnů. Nemocní užívající v zaslepené úvodní studii 8 mg baricitinibu 1× denně pokračovali se stejnou dávkou, všichni ostatní užívali 4 mg 1× denně. V týdnu 28 nebo 32 mohly být dávky navýšeny až na 8 mg 1× denně podle zvážení investigátora, pokud měl pacient ≥ 6 citlivých a ≥ 6 oteklých kloubů.
Pacienti, kteří dokončili první prodloužení, mohli vstoupit do druhého otevřeného prodloužení trvajícího opět 52 týdnů, ve kterém byli všichni léčeni 4 mg baricitinibu 1× denně bez ohledu na předchozí užívanou dávku.
Při plánování druhého prodloužení studie již byla známa data z první, 24týdenní zaslepené úvodní studie, proto design druhého prodloužení nezkoumá dávku 8 mg baricitinibu. Data z úvodní studie totiž naznačila, že dávka 8 mg 1× denně je spojena s více laboratorními abnormalitami než dávka 4 mg 1× denně, nedochází přitom ke zvýšení účinnosti.
Demografické charakteristiky pacientů byly při vstupu do studie stejné a míra aktivity onemocnění se po léčbě snížila. Ze 301 vstupně randomizovaných pacientů jich 24týdenní dvojitě zaslepenou úvodní studii dokončilo 259 (86 %). Do prvního prodloužení vstoupilo 201 z těchto pacientů, z nichž 32 (16 %) prodloužení ukončilo předčasně (6 % z důvodu nežádoucích příhod, 1 % z důvodu nedostatku účinnosti). Do druhého prodloužení vstoupilo 144 pacientů, z nichž 11 (8 %) studii ukončilo dříve (2 % z důvodu nežádoucích příhod; žádný pacient léčbu neukončil z důvodu nedostatku účinnosti).
Účinnost byla ve studii hodnocena pomocí široké škály metod. Využito bylo hodnocení American College of Rheumatology (ACR20, ACR50, ACR70), Disease Activity Score (DAS28, DAS28-CRP, DAS28-ESR), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Simple Disease Activity Index (SDAI), ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) Boolean remission a Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI).
V úvodní zaslepené fázi dosáhlo v týdnu 12 odpovědi ACR20 signifikantně více pacientů ve skupině užívající baricitinib v dávce 4 mg a 8 mg. Podíl nemocných, kteří dosáhli ACR20, ACR50 či ACR70 ve 24. týdnu úvodní dvojitě zaslepené studie, zůstal stejný až do konce prvního i druhého prodloužení. Procento pacientů, kteří dosáhli hodnot DAS28-CRP a DAS28-ESR ≤ 3,2 a < 2,6, zůstalo rovněž během prvního i druhého prodloužení stejné.
Během prvního prodloužení bylo v týdnu 76 zaznamenáno zlepšení stavu ve srovnání s týdnem 24 ve skupině pacientů, u kterých došlo k navýšení dávky baricitinibu ze 4 mg na 8 mg 1× denně v týdnu 28 nebo 32. Navýšení dávky bylo častěji používáno u pacientů, kteří byli během úvodní zaslepené studie léčeni dávkami baricitinibu < 4 mg 1× denně. Zlepšení v odpovědi po navýšení dávky se během prvního prodloužení zdálo být výrazně častější u těchto pacientů, zatímco u nemocných užívajících od začátku dávku 4 mg 1× denně nebylo zlepšení aktivity po tomto otevřeném navýšení zaznamenáno.
Ve druhém prodloužení bylo zlepšení účinnosti zaznamenané na konci prvního prodloužení (týden 76) udrženo až do týdne 128 bez ohledu na dávku.
U pacientů s dávkou 4 mg (n = 108) se během léčby objevily nežádoucí příhody v 63 % případů, zatímco u nemocných s dávkou 8 mg (n = 93) to bylo 67 %. Závažné nežádoucí příhody se objevily u 16 % pacientů s dávkou 4 mg a u 13 % s dávkou 8 mg. Infekce byla zaznamenána u 35 % (4 mg) a 40 % (8 mg) pacientů, závažné infekce se objevily u 5 % (4 mg) a 3 % (8 mg) pacientů.
Po úpravě na expozici léku byla incidence nežádoucích příhod ve všech skupinách léčených baricitinibem ve druhém prodloužení podobná nebo nižší než v prvním prodloužení a nezvyšovala se s prodlužující se expozicí. Během 128 týdnů léčby nebyly zaznamenány žádné oportunní infekce, výskyt tuberkulózy ani lymfomu. Během prvního prodloužení se objevilo jedno úmrtí.
K podobným zjištěním dospěla rovněž analýza, kterou provedli Genovese et al. Ti zkoumali 3492 pacientů užívajících baricitinib (celkem 6637 pacientoroků). V jejich analýze nebyl zaznamenán žádný rozdíl v incidenci nežádoucích příhod mezi dávkou 4 mg baricitinibu a placebem.
V prezentované studii fáze IIb byly u pacientů s RA bezpečnost i účinnost baricitinibu konzistentní s předchozími zjištěními, a to po dobu až 128 týdnů. Klinické zlepšení patrné po 24 týdnech zaslepené úvodní studie bylo udrženo i během obou prodloužení. Bezpečnost baricitinibu byla při dlouhodobém podávání potvrzena rovněž následnou analýzou.
(epa)
Zdroje:
1. Keystone E. C., Genovese M. C., Schlichting D. E. et al. Safety and efficacy of baricitinib through 128 weeks in an open-label, longterm extension study in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2018 Jan; 45 (1): 14–21, doi: 10.3899/jrheum.161161.
2. Genovese M. C., Smolen J. S., Takeuchi T. et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 5.5 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. 2017 ACR/ARHP Annual Meeting, September 2017.
