Zavedení biologických chorobu modifikujících léků (bDMARDs) do léčby revmatoidní artritidy vedlo k zásadnímu zlepšení léčby revmatoidní artritidy. Biologické léky inhibují klíčové cirkulující a na membránu vázané prozánětlivé cytokiny (TNF alfa, interleukin 6) nebo ovlivňují cílové buňky (T a B lymfocyty). Přestože biologická léčba cíleně zasahuje do imunitního systému, není účinná nebo vhodná u všech pacientů a bývá provázena nežádoucími účinky a nutností parenterálního podání. Proto jsou zkoušeny léky s jiným mechanismem působení s možností perorální aplikace.
Zavedení biologických chorobu modifikujících léků (bDMARDs) do léčby revmatoidní artritidy vedlo k zásadnímu zlepšení léčby revmatoidní artritidy. Biologické léky inhibují klíčové cirkulující a na membránu vázané prozánětlivé cytokiny (TNF alfa, interleukin 6) nebo ovlivňují cílové buňky (T a B lymfocyty). Přestože biologická léčba cíleně zasahuje do imunitního systému, není účinná nebo vhodná u všech pacientů a bývá provázena nežádoucími účinky a nutností parenterálního podání. Proto jsou zkoušeny léky s jiným mechanismem působení s možností perorální aplikace.
Výsledkem testování selektivních imunomodulačních látek je nová skupina syntetických, tzv. „cílených“ léčiv (malých molekul), která interferují s intracelulárním přenosem signálu cestou inhibice Janusových kináz (JAK). JAK patří mezi tyrosinkinázy a jsou konstitutivně vázány na intracelulární domény cytokinových receptorů. Když se extracelulární cytokin nebo růstový faktor naváže na tyto receptory, dojde k fosforylaci JAK s následnou aktivací přenosu signálu a aktivací transkripce genů v buněčném jádru cestou proteinu STAT (signal transducer and activator of transcription). Výsledkem je modulace řady signálních kaskád vedoucí k transkripci genů pro cytokiny, chemokiny, hematopoézu, vrozenou a získanou imunitu: zatím byly popsány čtyři JAK enzymy, JAK 1, 2, 3 a Tyk 2. JAK 1 je exprimována v lymfoidních buňkách, ale i buňkách dalších orgánových systémů včetně centrálního nervového systému. JAK 2 je exprimována v celé řadě buněk, inhibuje signály vyvolané vazbou erytropoetinu a růstových hormonů a je důležitá v kontrole hematopoézy. Mutace JAK 2 je asociována s myeloproliferativními syndromy. JAK 3 je exprimována zejména v lymfoidních buňkách (myeloidní buňky a aktivované T lymfocyty, NK buňky a buňky thymu).
Baricitinib účinně inhibuje JAK 1 a JAK 2 a pouze slabě JAK 3. Výsledkem je inhibice produkce cytokinů IL-2, IL-6, 12, 23 a také interferonu gama a GM-CSF. Ve zvířecím modelu zánětu byl prokázán signifikantní protizánětlivý účinek baricitinibu s ovlivněním strukturálních změn a bez ovlivnění humorální imunity nebo nežádoucích hematologických účinků. Na základě úspěšných studií fáze II, kde byly použity dávky baricitinibu 2, 4 a 8 mg, byla koncipována klinická hodnocení III fáze s dávkami 2 a 4 mg (RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEAM). Primárním sledovaným parametrem studií byl podíl pacientů s 20% zmírněním klinické aktivity podle Americké revmatologické asociace (ACR 20) ve 12. týdnu. Hodnocení ACR 20 (resp. ACR 50 a ACR 70) představuje nejméně 20% (resp. 50% a 70%) zlepšení v počtu bolestivých/oteklých kloubů a nejméně 20% (resp. 50% a 70%) zlepšení tří z následujících parametrů: celkové hodnocení pacientem, celkové hodnocení lékařem, bolest hodnocená na vizuální analogové škále, funkční omezení a reaktanty akutní fáze zánětu.
Klinické hodnocení RA-BEACON bylo koncipováno jako multicentrické, 24týdenní, randomizované a dvojitě zaslepené. Do studie RA-BEACON bylo zařazeno 527 pacientů s revmatoidní artritidou s nedostatečnou odpovědí na jeden nebo více TNF inhibitorů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 do placebové větve nebo aktivní léčby baricitinibem v dávce 2 nebo 4 mg, přičemž byla ponechána jejich bazální terapie konvenčními chorobu modifikujícími léky (csDMARDs, stabilní dávka 8 týdnů před zařazením do studie). Pacienti byli starší 18 let a měli středně až vysoce aktivní RA s počtem oteklých/bolestivých kloubů ≥ 6 z 66/68 hodnocených kloubů. Prakticky 60 % pacientů bylo před zařazením léčeno jedním nebo více biologickými léky (bDMARDs). U pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu byla v 16. týdnu umožněna tzv. rescue terapie, tj. převedení na léčbu baricitinibem v dávce 4 mg. V aktivně léčených ramenech s baricitinibem bylo dosaženo signifikantně vyšších ACR odpovědí oproti placebu, 27 % placebo vs. 49 % a 55 % ve skupině s baricitinibem 2, resp. 4 mg (p < 0,001). Zlepšení bylo pozorováno rovněž v parametrech ACR 50 a ACR 70 a signifikantně v podílu pacientů dosahujících hodnoty kompozitního indexu DAS 28 < 2,6 (remise onemocnění) a indexu disability HAQ-DI.
Tabulka 1: Primární a sekundární cíle klinického hodnocení RA-BEACON
Nežádoucí účinky k týdnu 24 byly častější ve skupině léčené baricitinibem v dávce 2 a 4 mg než ve skupině s placebem (71 % a 77 % vs. 64 %), a to včetně infekcí (44 % a 40 % vs. 31 %). Podíl závažných nežádoucích účinků byl v jednotlivých ramenech studie 4 %, 10 % a 7 %. Ve skupině pacientů léčené vyšší dávkou baricitinibu byl zaznamenán výskyt dvou nemelanových nádorů kůže a dvou závažných kardiovaskulárních příhod včetně fatálního CMP. Léčba baricitinibem byla asociována s lehkou redukcí hodnot neutrofilů a zvýšením sérového kreatininu a LDL cholesterolu.
U pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a selháním předchozí léčby biologickými DMARDs (TNF inhibitory i dalšími biologickými léčivy) byla léčba baricitinibem spojena se signifikantním klinickým zlepšením oproti placebu ve 12. týdnu. Lepších výsledků bylo dosaženo s dávkou 4 mg baricitinibu. Nežádoucí účinky včetně nezávažných infekčních komplikací byly častější v ramenech s aktivní léčbou baricitinibem. Léčba baricitinibem byla asociována s lehkou neutropenií a mírnou elevací kreatininu a LDL cholesterolu. Tyto změny nebyly důvodem k vyřazení subjektů z klinického hodnocení.
Autor:
prim. MUDr. David Suchý, Ph.D.
Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň
Zdroje:
Periferní neuropatie (PN) postihuje velkou část populace, přesto zůstává poddiagnostikovaná. Květen coby měsíc povědomí o PN je příležitostí připomenout význam aktivního dotazování na příznaky, jednoduchého screeningu a hledání ovlivnitelných příčin včetně deficitu vitaminů skupiny B.
U příležitosti Světového dne preeklampsie, který připadá na 22. května, jsme vybrali dvě vystoupení z třetího ročníku kongresu Nedoklubka, kde vystoupilo několik porodníků a gynekologů s představením aktuálního stavu prevence předčasného porodu.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
