Baricitinib u pacientů s nedostatečnou odpovědí na konvenční DMARDs nebo s intolerancí této léčby

Úvod

Základem terapie RA jsou DMARDs. Řada pacientů však navzdory této léčbě trpí aktivním onemocněním nebo konvenční terapii netolerují. V tomto případě lze ke konvenčním DMARDs přidat terapii cílenou – jednou z modalit je baricitinib. Jedná se o perorálně podávané léčivo, které inhibuje Janusovy kinázy JAK1 a JAK2, které jsou důležité v patogenezi RA. Účinnost baricitinibu byla u pacientů s RA prokázána v klinických studiích.

Studie RA-BUILD

Metodika a průběh

Účinnost baricitinibu u pacientů se středně závažnou až závažnou RA, u kterých se nedostavila dostatečná odpověď na konvenční DMARDs nebo tuto léčbu netolerovali, zjišťovala studie RA-BUILD. Hodnotila rovněž vliv baricitinibu na radiografickou progresi strukturálního poškození kloubů. Jednalo se o randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii fáze III probíhající od prosince 2012 do prosince 2014, jíž se zúčastnili pacienti starší 18 let s aktivní formou RA s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na ≥ 1 konvenční syntetické DMARD. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 pro podání buď placeba, nebo baricitinibu v dávce 2 či 4 mg v 1 denní dávce spolu se standardní léčbou RA. Povoleno bylo také současné užití stabilní dávky konvenčního DMARD, nesteroidních antiflogistik, analgetik a/nebo kortikosteroidů. Záchranná léčba (4 mg baricitinibu) byla v 16. týdnu nasazena těm pacientům, u nichž došlo ke snížení počtu bolestivých a oteklých kloubů oproti výchozím hodnotám o < 20 %. Pacienti, kteří dokončili 24týdenní studii, vstoupili buď do dlouhodobé prodloužené fáze, nebo byli sledováni po dobu 28 dní.

Cíle studie

Primárním cílem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 12. týdnu 20% odpovědi American College of Rheumatology (ACR20). Sekundárními cíli pak byly fyzické funkční schopnosti nemocného (skóre HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire-Disability Index), aktivita onemocnění stanovená na základě Disease Activity Score (DAS28) pro 28 kloubů dle aktivity C-reaktivního proteinu (DAS28-CRP) a hodnota skóre Simplified Disease Activity Index (SDAI). Dalšími sekundárními výstupy byly míra odpovědi ACR 50/70, DAS28 na základě hladiny sedimentace erytrocytů (DAS28-ESR) a hodnota skóre The Clinical Disease Activity Index (CDAI). Nemocní sami potom hodnotili a zaznamenávali trvání ranní ztuhlosti kloubů (MJS), závažnost MJS, nejhorší únavu a nejhorší bolest kloubů po dobu 12 týdnů. K radiografickému hodnocení poškození kloubů bylo použito celkové Sharpovo skóre modifikované dle van der Heijdeové. Radiografické vyšetření bylo provedeno na vstupní prohlídce a ve 24. týdnu studie.

Sledovaná populace

Randomizováno bylo 684 nemocných, z nichž většina v minulosti podstoupila léčbu ≥ 2 konvenčními DMARDs. V době studie užívali methotrexát buď v monoterapii (49 %), nebo v kombinaci s jiným konvenčním DMARD (29 %), 16 % pacientů potom užívalo jiné konvenční DMARD a u 7 % pacientů nebylo žádné DMARD podáváno. K nasazení záchranné léčby došlo ve 24 % (placebo), 9 % (2 mg baricitinibu) a 7 % (4 mg baricitinibu) případů. Většina pacientů, kteří dokončili 24týdenní léčbu, vstoupila do dlouhodobé prodloužené fáze.

Účinnost baricitinibu

Ve 12. týdnu dosahovala primární míra odpovědi ACR20 pro 4 mg baricitinibu 62 %, kdežto pro placebo 39 % (p ≤ 0,001). Ke statisticky významnému zlepšení ve srovnání s placebem došlo ve 12. týdnu u všech hlavních sekundárních cílů zahrnujících změny v HAQ-DI a DAS28-CRP, míru remise v SDAI pro 2 a 4 mg baricitinibu a MJS (trvání a závažnost), nejhorší únavu a nejhorší bolest kloubů při podávání 4 mg léčiva.

Rovněž byl pozorován statisticky významný rozdíl ve srovnání s placebem v redukci radiografické progrese poškození strukturálních kloubů v obou skupinách s baricitinibem (od začátku do 24. týdne léčby). Pouze při podání 4 mg baricitinibu došlo k výrazné redukci stupně progrese v celkovém skóre a v komponentách (eroze a zúžení kloubního prostoru) a k výraznému snížení podílu pacientů s progresí onemocnění.

Bezpečnost baricitinibu

Základní údaje o bezpečnosti baricitinibu shrnuje tabulka níže. Výskyt nežádoucích příhod včetně závažných byl ve všech skupinách podobný. Ve skupině s placebem došlo ke 2 úmrtím (1 v důsledku renálního selhání během hospitalizace pro pneumonii a 1 spojené s cévní mozkovou příhodou po chirurgickém zákroku pro subarachnoidální krvácení). U 1 pacienta léčeného 4 mg baricitinibu se objevil nemelanomový kožní nádor. Nejčastějším typem infekce byly infekce horních cest dýchacích. Výskyt infekce herpes zoster (n = 7) byl podobný ve skupinách léčených 2 i 4 mg baricitinibu, přičemž žádný pacient nebyl proti H. zoster očkovaný.

Tabulka: Bezpečnost baricitinibu v klinickém hodnocení RA-BUILD

Ve všech skupinách došlo k malému snížení hladiny hemoglobinu. U baricitinibu bylo hlášeno snížení počtu neutrofilů, u některých pacientů pak došlo ke zvýšení počtu lymfocytů, mírnému zvýšení počtu trombocytů (bez projevů trombotických AEs), mírnému zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a sérového kreatininu. Zvýšení všech těchto parametrů bylo pouze přechodné. Rovněž bylo hlášeno zvýšení hladiny sérové kreatinkinázy a hladiny LDL a HDL cholesterolu, přičemž poměr LDL : HDL zůstal ve 12. a 24. týdnu léčby nezměněn.

Závěr

Studie prokázala významné zlepšení RA a inhibici progrese poškození kloubů ve srovnání s placebem, přičemž jako nejúčinnější se ukázalo podávání 4 mg baricitinibu. Selektivní inhibice JAK1 a JAK2 baricitinibem 1× denně vykazuje klinickou účinnost u pacientů s aktivní formou RA, u kterých selhala léčba konvenčními DMARDs. Je však zapotřebí dalších studií zpřesňujících údaje o udržitelnosti léčebné odpovědi a o bezpečnosti baricitinibu u různých specifických skupin nemocných.

(mkd)

Zdroj: Dougados M., van der Heijde D., Chen Y. C. et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis 2017 Jan; 76 (1): 88–95, doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210094.