Baricitinib u pacientů s nedostatečnou odpovědí na konvenční DMARDs nebo s intolerancí této léčby

7. 12. 2017

Cílem léčby revmatoidní artritidy (RA) je dosažení remise, snížení aktivity onemocnění a dlouhodobého postižení kloubů a tím zlepšení kvality života pacienta. Základem konvenční terapie jsou chorobu modifikující léčiva (DMARDs). U pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na konvenční léčbu je možné použít baricitinib.

Inzerce

Úvod

Základem terapie RA jsou DMARDs. Řada pacientů však navzdory této léčbě trpí aktivním onemocněním nebo konvenční terapii netolerují. V tomto případě lze ke konvenčním DMARDs přidat terapii cílenou – jednou z modalit je baricitinib. Jedná se o perorálně podávané léčivo, které inhibuje Janusovy kinázy JAK1 a JAK2, které jsou důležité v patogenezi RA. Účinnost baricitinibu byla u pacientů s RA prokázána v klinických studiích.

Studie RA-BUILD

Metodika a průběh

Účinnost baricitinibu u pacientů se středně závažnou až závažnou RA, u kterých se nedostavila dostatečná odpověď na konvenční DMARDs nebo tuto léčbu netolerovali, zjišťovala studie RA-BUILD. Hodnotila rovněž vliv baricitinibu na radiografickou progresi strukturálního poškození kloubů. Jednalo se o randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii fáze III probíhající od prosince 2012 do prosince 2014, jíž se zúčastnili pacienti starší 18 let s aktivní formou RA s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na ≥ 1 konvenční syntetické DMARD. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 pro podání buď placeba, nebo baricitinibu v dávce 2 či 4 mg v 1 denní dávce spolu se standardní léčbou RA. Povoleno bylo také současné užití stabilní dávky konvenčního DMARD, nesteroidních antiflogistik, analgetik a/nebo kortikosteroidů. Záchranná léčba (4 mg baricitinibu) byla v 16. týdnu nasazena těm pacientům, u nichž došlo ke snížení počtu bolestivých a oteklých kloubů oproti výchozím hodnotám o < 20 %. Pacienti, kteří dokončili 24týdenní studii, vstoupili buď do dlouhodobé prodloužené fáze, nebo byli sledováni po dobu 28 dní.

Cíle studie

Primárním cílem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 12. týdnu 20% odpovědi American College of Rheumatology (ACR20). Sekundárními cíli pak byly fyzické funkční schopnosti nemocného (skóre HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire-Disability Index), aktivita onemocnění stanovená na základě Disease Activity Score (DAS28) pro 28 kloubů dle aktivity C-reaktivního proteinu (DAS28-CRP) a hodnota skóre Simplified Disease Activity Index (SDAI). Dalšími sekundárními výstupy byly míra odpovědi ACR 50/70, DAS28 na základě hladiny sedimentace erytrocytů (DAS28-ESR) a hodnota skóre The Clinical Disease Activity Index (CDAI). Nemocní sami potom hodnotili a zaznamenávali trvání ranní ztuhlosti kloubů (MJS), závažnost MJS, nejhorší únavu a nejhorší bolest kloubů po dobu 12 týdnů. K radiografickému hodnocení poškození kloubů bylo použito celkové Sharpovo skóre modifikované dle van der Heijdeové. Radiografické vyšetření bylo provedeno na vstupní prohlídce a ve 24. týdnu studie.

Sledovaná populace

Randomizováno bylo 684 nemocných, z nichž většina v minulosti podstoupila léčbu ≥ 2 konvenčními DMARDs. V době studie užívali methotrexát buď v monoterapii (49 %), nebo v kombinaci s jiným konvenčním DMARD (29 %), 16 % pacientů potom užívalo jiné konvenční DMARD a u 7 % pacientů nebylo žádné DMARD podáváno. K nasazení záchranné léčby došlo ve 24 % (placebo), 9 % (2 mg baricitinibu) a 7 % (4 mg baricitinibu) případů. Většina pacientů, kteří dokončili 24týdenní léčbu, vstoupila do dlouhodobé prodloužené fáze.

Účinnost baricitinibu

Ve 12. týdnu dosahovala primární míra odpovědi ACR20 pro 4 mg baricitinibu 62 %, kdežto pro placebo 39 % (p ≤ 0,001). Ke statisticky významnému zlepšení ve srovnání s placebem došlo ve 12. týdnu u všech hlavních sekundárních cílů zahrnujících změny v HAQ-DI a DAS28-CRP, míru remise v SDAI pro 2 a 4 mg baricitinibu a MJS (trvání a závažnost), nejhorší únavu a nejhorší bolest kloubů při podávání 4 mg léčiva.

Rovněž byl pozorován statisticky významný rozdíl ve srovnání s placebem v redukci radiografické progrese poškození strukturálních kloubů v obou skupinách s baricitinibem (od začátku do 24. týdne léčby). Pouze při podání 4 mg baricitinibu došlo k výrazné redukci stupně progrese v celkovém skóre a v komponentách (eroze a zúžení kloubního prostoru) a k výraznému snížení podílu pacientů s progresí onemocnění.

Bezpečnost baricitinibu

Základní údaje o bezpečnosti baricitinibu shrnuje tabulka níže. Výskyt nežádoucích příhod včetně závažných byl ve všech skupinách podobný. Ve skupině s placebem došlo ke 2 úmrtím (1 v důsledku renálního selhání během hospitalizace pro pneumonii a 1 spojené s cévní mozkovou příhodou po chirurgickém zákroku pro subarachnoidální krvácení). U 1 pacienta léčeného 4 mg baricitinibu se objevil nemelanomový kožní nádor. Nejčastějším typem infekce byly infekce horních cest dýchacích. Výskyt infekce herpes zoster (n = 7) byl podobný ve skupinách léčených 2 i 4 mg baricitinibu, přičemž žádný pacient nebyl proti H. zoster očkovaný.

Tabulka: Bezpečnost baricitinibu v klinickém hodnocení RA-BUILD

 

Placebo

2 mg baricitinibu

4 mg baricitinibu

Nežádoucí příhody (AEs; %)

71

67

71

Závažné nežádoucí příhody (SAEs; %)

5

3

5

Celková míra přerušení studijní léčby (%)

13

9

11

Přerušení studijní léčby pro AEs (%)

4

4

5

Výskyt infekce (%)

35

31

42

Závažná infekce (%)

2

< 1

2


Ve všech skupinách došlo k malému snížení hladiny hemoglobinu. U baricitinibu bylo hlášeno snížení počtu neutrofilů, u některých pacientů pak došlo ke zvýšení počtu lymfocytů, mírnému zvýšení počtu trombocytů (bez projevů trombotických AEs), mírnému zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a sérového kreatininu. Zvýšení všech těchto parametrů bylo pouze přechodné. Rovněž bylo hlášeno zvýšení hladiny sérové kreatinkinázy a hladiny LDL a HDL cholesterolu, přičemž poměr LDL : HDL zůstal ve 12. a 24. týdnu léčby nezměněn.

Závěr

Studie prokázala významné zlepšení RA a inhibici progrese poškození kloubů ve srovnání s placebem, přičemž jako nejúčinnější se ukázalo podávání 4 mg baricitinibu. Selektivní inhibice JAK1 a JAK2 baricitinibem 1× denně vykazuje klinickou účinnost u pacientů s aktivní formou RA, u kterých selhala léčba konvenčními DMARDs. Je však zapotřebí dalších studií zpřesňujících údaje o udržitelnosti léčebné odpovědi a o bezpečnosti baricitinibu u různých specifických skupin nemocných.

(mkd)

Zdroj: Dougados M., van der Heijde D., Chen Y. C. et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis 2017 Jan; 76 (1): 88–95, doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210094.

Štítky
Dermatologie Dětská dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se