Koncept „autoinflamace“ či „samozánětu“ byl poprvé nastíněn v roce 1999 při popisu skupiny onemocnění projevujících se epizodickou horečkou provázenou dalšími celkovými i místními zánětlivými projevy, ovšem postrádajících typické ukazatele autoimunitních onemocnění, jako jsou autoprotilátky nebo antigen-specifické T lymfocyty. Později byly lépe definovány charakteristiky těchto jevů v rámci dysregulace mechanismů vrozené imunity, na které se podílejí zejména buňky myeloidní řady. V průběhu následujících desetiletí byla postupně popsána řada geneticky podmíněných autoinflamatorních onemocnění způsobených mutacemi genů pro proteiny se zásadní úlohou v těchto procesech.
Jedním z ústředních mechanismů jsou změny funkce tzv. inflamasomů. Inflamasomy jsou intracelulární senzory, jež regulují obranné mechanismy, buněčnou homeostázu a buněčnou smrt. Jejich aktivace vede ke konverzi proenzymu kaspázy 1 v aktivní substanci, která dále aktivuje prekurzory prozánětlivých cytokinů – interleukinů IL-1b a IL-18 a gasderminu D. Proces aktivace i jeho důsledky závisejí na typu senzorového proteinu. Systémový zánět charakterizuje stavy spojené s nadměrnou aktivací 3 níže uvedených typů inflamasomu.
Autosomálně dominantní mutace charakteru gain-of-function (GOF, zvýšení funkce genového produktu) v genu NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3, CIAS1) kódujícího protein kryopyrin působí trvalou aktivaci inflamasomu a nadprodukci IL-1. Výsledkem je spektrum onemocnění různé závažnosti označované jako kryopyrinopatie nebo periodický syndrom asociovaný s kryopyrinem (CAPS – cryopyrin-associated periodic syndrome). Definovanými jednotkami jsou familiární chladová urtika (FCAS – familial cold autoinflammatory syndrome), Muckleův-Wellsův syndrom (MWS) a chronický infantilní neurologický, kožní a kloubní syndrom (CINCA – chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome, respektive NOMID – neonatal onset multisystem inflammatory disease).
Pouze asi v 50 % případů se jedná o zárodečnou mutaci, kterou odhalí standardní sekvenování podle Sangera. U řady pacientů se jedná o tzv. somatický mozaicismus, kdy k mutaci došlo až v průběhu embryogeneze pouze v myeloidní linii. V takovém případě může být mutace zachycena pouze citlivějšími metodami genetické analýzy charakteru sekvenování nové generace (NGS), jež zachytí mutace s nižší frekvencí.
Pro všechny typy kryopyrinopatií je společný časný začátek v kojeneckém věku a přítomnost kopřivce podobných kožních projevů spolu se zvýšenou nespecifickou zánětlivou aktivitou.
U familiární chladové urtiky jsou projevy obvykle vyvolány snížením teploty prostředí. Charakteristická je kopřivce podobná vyrážka spojená s teplotami. Kožní léze nejčastěji pálí nebo bodají, někdy mohou být svědivé. V biopsii z ložisek bývá přítomen perivaskulární neutrofilní infiltrát bez známek vaskulitidy a edému dermis. Někdy se může vyskytnout zimnice, zánět spojivek či bolest kloubů. Epizody obtíží trvají 12–24 hodin. Amyloidóza se vyskytuje velmi vzácně.
U Muckleova-Wellsova syndromu nemusí být spouštěcí moment přítomen, i když epizody mohou být podobně jako u FCAS vyvolány expozicí chladu, stresem nebo menstruací. Kromě horečky s vyrážkou jsou často přítomné bolesti kloubů i artritida, zánět spojivek, bolesti hlavy, epizody obvykle trvají déle než u FCAS. Mezi vážnější komplikace onemocnění patří progresivní senzorineurální ztráta sluchu, která může progredovat až do celkové hluchoty, nebo zvýšené riziko výskytu sekundární amyloidózy (až 25 %).
Syndrom CINCA je nejtěžším fenotypem kryopyrinopatií. Onemocnění doprovázené trvajícími horečkami a vyrážkou se obvykle manifestuje již v novorozeneckém období. Exantém bývá přítomen již při narození a u neléčených jedinců přetrvává s kolísavou intenzitou po celý život. V kožní biopsii bývají zachyceny perivaskulární infiltráty lymfocytů, neutrofilů a eozinofilů. Nejzávažnějším projevem je chronická aseptická meningitida vedoucí k rozvoji chronické nitrolební hypertenze provázené atrofií zrakového nervu i mozku a psychomotorickou retardací i ztráta sluchu při zánětu v oblasti vnitřního ucha. Mezi další projevy patří lymfadenopatie, hepatosplenomegalie a progredující artropatie.
Bezprostřední souvislost mutací genu kódujícího pyrin (marenostrin) u pacientů s familární středomořskou horečkou (FMF) byla popsána až více než 10 let po objevu vlastního genu. Oproti původní představě, že změny proteinu jsou charakteru autosomálně recesivní ztrátové mutace (LOF – loss-of-function), bylo zjištěno, že pyrin sám je schopen formovat inflamasom nezávisle na molekule NLRP3. Změněná molekula pyrinu tak vede ke konstitutivní aktivaci pyrinového inflamasomu, dá se tedy hovořit o mutaci typu GOF.
Změny pyrinové molekuly v jiné její části jsou spojeny s obrazem fenotypově odlišného dominantně dědičného zánětlivého onemocnění označovaného jako PAAND (pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis). Jeho hlavními projevy jsou epizody horečky, kožní změny charakteru neutrofilní dermatózy a bolesti svalů a kloubů.
Spojení aktivace pyrinového inflamasomu s metabolickými změnami navozenými autosomálně recesivní mutací genu pro enzym mevalonátkinázu (MVK) bylo prokázáno teprve nedávno. Vlastním mechanismem nadprodukce prozánětlivých cytokinů je nedostatečná blokáda aktivace pyrinového inflamasomu díky snížené produkci geranylgeranylpyrofosfátu v důsledku enzymové blokády. Výrazné snížení aktivity MVK (< 1–2 %) způsobené mutací vede ke klinickému obrazu závažné metabolické vady s horečkami a neurologickými projevy charakteru mevalonové acidurie (těžký deficit MVK). Částečný enzymový defekt vede k projevům periodické horečky charakteru syndromu hyper-IgD (HIDS). Jako zastřešující pojem se vžil název deficit mevalonátkinázy (MKD – mevalonate kinase deficiency).
Syndrom hyper-IgD se obvykle projeví již v průběhu 1. roku života opakovanými febrilními stavy (4–7 dní, v intervalech 4–8 týdnů). Bývají vyvolány očkováním, běžnými infekty nebo stresem. V průběhu epizod si pacienti stěžují na bolesti břicha, bolesti v krku při faryngitidě a artralgie. Bývá přítomen nespecifický makulózní exantém a krční lymfadenopatie. S věkem se mohou projevy onemocnění zmírňovat. Laboratorní nálezy jsou v atace nespecificky zánětlivé, obvykle s vysokými hodnotami C-reaktivního proteinu (CRP) a sedimentace erytrocytů. U většiny pacientů se v průběhu onemocnění obvykle objeví zvýšení IgD a ve většině případů též IgA, ale normální koncentrace tuto diagnózu nevylučují.
Jediným specifickým laboratorním nálezem je přítomnost kyseliny mevalonové v moči, kterou lze zachytit zejména v průběhu febrilních atak; v období mimo ataky a u zdravých jedinců nebývá v moči detekovatelná. HIDS se může podobat mnohem častějšímu idiopatickému syndromu periodické horečky PFAPA (periodic fever aphtae pharyngitis adenitis). Hlavními odlišovacími faktory jsou u HIDS časnější nástup (PFAPA obvykle začíná až kolem 2 let věku), delší trvání a nepravidelnost atak, výraznější bolesti břicha a nedostatečná odpověď na jednorázové podání prednisonu.
De novo mutace charakteru GOF v inflamasomu NLRC4 vede k obrazu teprve nedávno popsaného onemocnění provázeného rekurentními projevy syndromu aktivace makrofágů (MAS) spolu s časnou chronickou enterokolitidou označovaného jako NLRC4-MAS. Střevní postižení pravděpodobně souvisí s vysokou expresí tohoto proteinu ve střevním epitelu. Jedinci s touto mutací produkují nejen zvýšené množství IL-1, ale zejména extrémně zvýšené množství IL-18. Jedná se o závažné, obtížně léčitelné onemocnění, u kterého se do budoucna může uplatnit terapie blokující oba dva prozánětlivé cytokiny – IL-1 i IL-18.
Autosomálně dominantní mutace v genu pro receptor tumor nekrotizujícího faktoru (TNFR) způsobuje onemocnění označované jako periodický syndrom asociovaný s receptorem pro TNF (TRAPS – TNF receptor-associated periodic syndrome). Za fyziologických okolností vazba solubilního TNF působí konformační změnu jeho receptoru, která způsobuje aktivaci intracelulární kaskády vedoucí k rozvoji zánětlivé odpovědi. Kvůli mutaci podjednotky A1 TNFR nedochází k ukončení signálu pro další prozánětlivou kaskádu a odštěpení extracelulární porce receptoru, který má ve své solubilní formě fyziologickou protizánětlivou regulační funkci. Dalším mechanismem je přetrvávající stimulace produkce prozánětlivých mediátorů na základě akumulace mutovaného proteinu TNFR1 v endoplazmatickém retikulu. Onemocnění je charakterizováno protrahovanými epizodami horeček, často vyšetřovanými jako horečka neznámého původu. Teploty trvají v rozmezí řady dnů až týdnů. Klinický obraz dokreslují myalgie, artralgie, bolesti břicha a oční projevy ve smyslu konjunktivitidy a periorbitálního edému, na kůži se objevuje palpačně citlivý́ exantém.
Deficit antagonisty receptoru pro IL-1 (DIRA – deficiency of interleukin 1 receptor antagonist) se manifestuje v časném kojeneckém věku neutrofilní pustulární dermatózou, periostitidou a aseptickou multifokální osteomyelitidou spolu s vysoce zánětlivou laboratoří. Jedná se o autosomálně recesivní onemocnění způsobené mutací genu kódujícího protein antagonisty receptoru pro IL-1 (IL-1RA). Následkem toho dochází k ztrátě antagonistické aktivity proteinu, a IL-1 tak kontinuálně aktivuje buněčnou zánětlivou odpověď. Tato zánětlivá kaskáda může být vyvolána různými spouštěči, například mechanickou stimulací kůže, zavedením katétru či kanyly nebo intubací. Kožní postižení může vyústit v difuzní deskvamaci. Syndrom je často doprovázen anonychií a „ďolíčkováním“ nehtů, na sliznicích se tvoří afty. Mezi další příznaky patří rozšíření předního konce žeber a klíčků, fúze krčních obratlů nebo otoky kloubů.
Nejdéle známým léčivým přípravkem blokujícím IL-1 je anakinra, rekombinantní homolog lidského protizánětlivého proteinu antagonizujícího receptor pro IL-1 (IL-1RA). Vazbou na receptory pro IL-1 na buněčné membráně brání jejich interakci s IL-1a a IL-1b a následnému spuštění prozánětlivé buněčné signalizace. V současné době má evropskou registraci pro léčbu Stillovy nemoci dětí i dospělých, kryopyrinopatií a FMF rezistentní k léčbě kolchicinem. Podle evropských doporučení pro léčbu autoinflamatorních onemocnění je dále indikována v léčbě HIDS a TRAPS (off-label). Uplatňuje se rovněž v léčbě syndromu DIRA a NLRC4-MAS (viz výše) i u dalších autoinflamatorních onemocnění, jakými jsou např. PAPA (syndrom pyogenní artritidy, pyoderma gangrenosum a akné), syndrom Schnitzlerové nebo idiopatická rekurentní perikarditida. Na kongresu mezinárodní společnosti pro systémová autoinflamatorní onemocnění ISSAID v dubnu 2019 bylo konstatováno, že až 70 % anakinry je používáno v neregistrovaných, tedy off-label indikacích. Tento fakt svědčí pro neustále se rozšiřující spektrum možného využití této léčby nad rámec běžně známých onemocnění. V Česku zatím ovšem anakinra nemá stanovenu úhradu v žádné ze schválených indikací.
Dalším blokátorem IL-1 je dlouhodobě působící přípravek kanakinumab, monoklonální protilátka proti IL-1b. Je registrován pro léčbu Stillovy nemoci, kryopyrinopatií, TRAPS, HIDS a kolchicin-rezistentní FMF; u nás je zatím hrazen pouze pro léčbu kryopyrinopatií. Jeho výhodou zejména pro pacienty dětského věku jsou delší intervaly aplikace (4–8 týdnů), nevýhodami potom menší flexibilita dávkování a vysoká cena.
prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.
Centrum dětské revmatologie a autoinflamatorních onemocnění,
Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze
Literatura:
1. Manthiram K, Zhou Q, Aksentijevich, Kastner DL. The monogenic autoinflammatory diseases define new pathways in human innate immunity and inflammation. Nature Immunol 2017; 18(8): 832–842.
2. Alehashemi S, Goldbach-Mansky R. Human autoinflammatory diseases mediated by NLRP3-, pyrin-, NLRP1- and NLRC4-inflammasome dysregulation updates on diagnosis, treatment and the respective roles of IL-1 and IL-18. Front Immunol 2020; 11: 1840.
3. Lachmann HJ, Quartier P, So A, Hawkins PN. The emerging role of interleukin-1 in autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2011; 63(2): 314–324.
4. Dinarello CA, van der Meer JWM. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in humans. Semin Immunol 2013; 25: 469–484.
5. Galeotti C, Meinzer U, Quartier P et al. Efficacy of interleukin-1-targeting drugs in mevalonate-kinase deficiency. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 1855–1859.
6. ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis 2015; 74(9): 1636–1644.
7. Schnellbacher C, Ciocca G, Menendez R et al. Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist responsive to anakinra. Pediatr Dermatol 2013; 30(6): 758–760.
8. Finnetti M, Caorsi R, Marotto D et al. Long-term efficacy of IL-1 blockers in PAPA patients. Pediatr Rheumatol Online J 2015; 13(Suppl. 1): P207.
9. Dinarello CA, Simon A, van der Meer JWM. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov 2012; 11(8): 633–652.
10. Cavalli G, Dinarello CA. Anakinra therapy for non-cancer inflammatory diseases. Front Pharmacol 2018; 9: 1157.
U příležitosti Světového dne preeklampsie, který připadá na 22. května, jsme vybrali dvě vystoupení z třetího ročníku kongresu Nedoklubka, kde vystoupilo několik porodníků a gynekologů s představením aktuálního stavu prevence předčasného porodu.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
