Familiární středomořská horečka

Výskyt

I když se celosvětově jedná o vůbec nejčastější geneticky podmíněnou periodickou horečku, v našich zemích je familiární středomořská horečka (FMF – familial Mediterranean fever) velmi vzácná. Její výskyt je totiž obvykle spojen s vazbou na etnický původ. V souvislosti s problematikou migrace však na ni v diferenciální diagnostice horečnatých stavů nesmíme zapomínat ani u nás. FMF nejčastěji postihuje jedince pocházející z oblasti Středozemí, především populace neaškenázských Židů, Turků, Arabů a Arménů, byla však popsána i u jedinců kavkazské populace.

Etiopatogeneze

Onemocnění je spojeno s mutací genu MEFV (Mediterranean fever) kódujícího protein pyrin (marenostrin) na krátkém raménku 16. chromosomu (16p13.3). Tato mutace byla v roce 1997 první objevenou mutací způsobující AID (autoinflammatory disease), syndromologicky je nicméně toto onemocnění známo již od roku 1908. FMF se dědí typicky autosomálně recesivně, může se však vzácně manifestovat i u nositelů jedné mutované alely.

Mutace v genu MEFV vede ve výsledku k nadprodukci interleukinu 1 (IL-1) kvůli chybné transkripci inhibičních faktorů v regulaci inflamasomu NLRP3. Klinickým důsledkem je akutní rozvoj horečnaté epizody s dalšími klinickými zánětlivými projevy a nadprodukcí proteinů akutní fáze zánětu včetně sérového amyloidu A (SAA), což je hlavním faktorem závažné prognózy v případě neléčeného nebo nedostatečně kontrolovaného onemocnění.

Klinický obraz

Onemocnění se u 80–90 % pacientů manifestuje do 20 let věku. Byly popsány 2 hlavní typy klinického průběhu. Pro první typ je charakteristický výskyt epizod horečky s dalšími níže uvedenými příznaky. U druhého typu je prvním a někdy také jediným projevem rozvoj sekundární amyloidózy. Epizody obtíží mohou trvat hodiny až dny (nejčastěji 2–3 dny) a bývají vyvolány různými stresory jako například menstruací, stresem nebo fyzickou zátěží.

Teplotní špičky jsou typicky doprovázeny rozvojem akutního sterilního zánětu serózních blan. Nejčastější je akutní peritonitida, která může vést k rozvoji srůstů a s nimi spojených komplikací včetně např. poruch fertility, které jsou popisovány až u třetiny žen s FMF. Dále se v atakách může projevit pleuritida, synovitida, zánět obalů šourku nebo vzácně perikarditida. Peritonitida s velkými bolestmi břicha se vyskytuje až u 90 % pacientů a zejména v zemích s nízkým výskytem FMF bývá často považována za náhlou příhodu břišní či za projev v naší populaci relativně častějších příčin bolestí břicha. Typickými anamnestickými údaji jsou prodělaná apendektomie, dolní endoskopie, podezření na adnexitidu apod. Často jednostranná pleuritida s bolestmi na hrudi se manifestuje až u 40 % pacientů.

Akutní artritida nebo artralgie postihují především velké klouby (kolena, kyčle, kotníky) a manifestují se u více než 50 % pacientů.

Kožní manifestace zahrnují široké spektrum projevů. Nejčastější je nespecifický purpuriformní exantém nebo erysipelu podobný erytém na hřbetech nohou a kolem vnitřních kotníků. Ložiska bývají jedno- i oboustranná, proteplená a prosáklá, o průměru 10–15 cm. Někdy je popisován i výskyt purpury podobné IgA vaskulitidě (Henochově-Schönleinově purpuře), angioedému, difuzního palmoplantárního erytému nebo Raynaudova fenoménu. Tyto krátké zánětlivé epizody jsou vystřídány různě dlouhým bezpříznakovým obdobím, obvykle v řádu týdnů.

V laboratorních nálezech jsou akutní projevy provázeny vzestupem nespecifické zánětlivé aktivity, která se může zcela upravit, ale nezřídka přetrvává zejména v podobě zvýšení sérové koncentrace amyloidu A jako projevu subklinicky aktivního zánětu.

Nejvýznamnější komplikací FMF je reaktivní AA amyloidóza, která může vést k renálnímu selhání a smrti. Starší literatura popisuje její rozvoj u třetiny neléčených pacientů již do 20 let věku. Nejčastější lokalitou po ledvinách bývá zažívací trakt a štítná žláza. Amyloidóza srdce je vzácná. Několik studií prokázalo významnou asociaci mezi vývojem amyloidózy a průkazem homozygotní mutace M694V. Mezi další zvažované faktory při rozvoji této chronické komplikace patří geny kódující protein SAA. Hlavní prevencí vývoje AA amyloidózy je soustavné udržování nízké zánětlivé aktivity dlouhodobou důslednou protizánětlivou léčbou s pomocí pravidelného monitorování parametrů zánětu v bezpříznakovém období.

Diagnostika

Diagnóza FMF se v první řadě stanovuje na základě klinického obrazu. Genetická analýza ji podpoří, ale nevyloučí ani definitivně nepotvrdí, pokud klinický obraz není odpovídající. Některé typy mutací jsou spojeny s rizikem závažnějšího onemocnění (např. mutace M694V na exonu 10).

Diagnostická kritéria používaná pro dětský věk jsou uvedena v tab. 1, diagnózu charakterizuje přítomnost alespoň 2 z 5 kritérií. Pro klinickou diagnostiku u dospělých pacientů jsou doporučena klinická kritéria Tel-Hashomer (viz tab. 2).

Klíčem ke stanovení diagnózy je podrobná rodinná a osobní anamnéza v kontextu typického klinického obrazu. Laboratorní nálezy v čase ataky jsou nespecificky zánětlivé s různou mírou zvýšení reaktantů akutní fáze zánětu (CRP, sedimentace erytrocytů, SAA, leukocytóza), které se v mezidobí obvykle normalizují. Zobrazovací vyšetření pomohou potvrdit přítomnost serozitidy v atace. Přítomnost proteinurie budí podezření na amyloidózu, kterou potvrdí histopatologický nález z biopsie ledviny. Potvrzení diagnózy a léčba by měly probíhat na specializovaném pracovišti se zkušeností s managementem FMF a autoinflamatorních onemocnění.

Tab. 1  Diagnostická kritéria FMF pro dětský věk (diagnóza u alespoň 2 z 5 kritérií) (dle: Yalçinkaya et al., 2009)

Tab. 2  Diagnostická kritéria Tel-Hashomer (dle: Pras, 1998)

Hodnocení:

• Jistá diagnóza: 2 hlavní kritéria nebo 1 hlavní + 2 vedlejší kritéria.
• Pravděpodobná diagnóza: 1 hlavní + 1 vedlejší kritérium.

Terapie, sledování a prognóza

Základem terapie FMF je dlouhodobé, obvykle celoživotní podávání kolchicinu, který až u 95 % pacientů vede k úplnému ústupu nebo výraznému zmírnění projevů a zásadně snižuje riziko rozvoje amyloidózy. Skutečná rezistence na kolchicin je vzácná, v řadě případů nedostatečného efektu je na vině non-compliance pacienta. Kolchicin je vesměs dobře tolerován, riziko toxicity při běžném dávkování 1–1,5 mg/den u dospělých pacientů a dětí starších 10 let je nízké. Děti do 5 let obvykle dostávají dávku 0,5 mg/den, ve věku 5–10 let potom 0,5–1 mg/den. Mezi relativně častější nežádoucí účinky patří gastrointestinální potíže, zejména průjem, které lze někdy ovlivnit snížením obsahu laktózy ve stravě nebo rozdělením denní dávky na ranní a večerní.

Klinické kontroly a laboratorní monitorování léčby kolchicinem (jaterní testy, renální funkce, vyšetření moči) by měly probíhat v minimálně 6měsíčních intervalech. Monitorování případné subklinické zánětlivé aktivity zejména v bezpříznakovém období je důležitou součástí dlouhodobého sledování a hodnocení efektu léčby. Důležitým markerem je měření koncentrace SAA, jež odráží zánětlivou aktivitu citlivěji než běžně používané reaktanty akutní fáze (CRP, sedimentace erytrocytů, leukocytóza). Léčba kolchicinem se nepřerušuje ani v období koncepce, těhotenství a kojení.

V případě nedostatečného efektu standardní dávky kolchicinu u spolupracujícího pacienta je doporučeno navyšování až na 3 mg denně u dospělých (max. 2 mg/den u dětí) za pečlivého monitorování toxicity. Nedostatečný efekt nebo intolerance či toxicita vyšších dávek kolchicinu jsou indikací pro posílení protizánětlivé terapie přidáním biologických léčiv, jež se obvykle kombinují s nejvyšší tolerovanou dávkou kolchicinu. Pro léčbu FMF jsou v Evropě registrovány blokátory IL-1 anakinra a kanakinumab.

Shrnutí a závěr

V převážně kavkazské populaci naší země je FMF velmi vzácným onemocněním. Musíme na ni pomýšlet zejména u pacienta s rizikovým etnickým původem, je však třeba nezapomínat ani na možnost postižení jedince s čistě středoevropskými kořeny.

Klíčem ke správné diagnóze je anamnéza opakování často dramatických, ale samovolně ustupujících zánětlivých epizod typicky provázených horečkou a bolestmi břicha se zvýšením laboratorních zánětlivých parametrů, které se na rozdíl od chronického zánětu např. při Crohnově nemoci během bezpříznakového intervalu normalizují.

Potvrzení klinické diagnózy a interpretace výsledku genetické analýzy spolu s nastavením terapie a dlouhodobého sledování by měly proběhnout na vysoce specializovaném pracovišti pro autoinflamatorní onemocnění. FMF vyžaduje dlouhodobou léčbu a systematické monitorování zánětlivé aktivity pro riziko rozvoje život ohrožující AA amyloidózy u nedostatečně kontrolovaného onemocnění.

prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.
Centrum dětské revmatologie a autoinflamatorních onemocnění,
Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Literatura:

1. La Regina M, Nucera G, Diaco M et al. Familial Mediterranean fever is no longer a rare disease in Italy. Eur J Hum Gen 2003; 11: 50–56.
2. Pras M. Familial Mediterranean fever: from the clinical syndrome to the cloning of the pyrin gene. Scand J Rheumatol 1998; 27: 92–97.
3. Padeh S, Berkun Y. Familial Mediterranean fever. Curr Opin Rheumatol 2016; 28: 523–529.
4. Sönmez HE, Batu ED, Özen S. Familial Mediterranean fever: current perspectives. J Inflamm Res 2016; 9: 13–20.
5. Manukyan G, Aminov R. Update on pyrin functions and mechanisms of familial Mediterranean fever. Front Microbiol 2016; 7: 456.
6. Lidar M, Livneh A. Familial Mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. Neth J Med 2007; 65: 318–324. 
7. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean fever: recent developments in pathogenesis and new recommendations for management. Front Immunol 2017; 8: 253.
8. Yildirim DG, Seven MB, Gönen S, Söylemezoglu O. Erysipelas-like erythema in children with familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol 2020; 38 (Suppl. 127): S101–S104.
9. Yalçinkaya F, Ozen S, Ozçakar ZB et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology 2009; 48: 395–398.
10. Berkun Y, Eisenstein EM. Diagnostic criteria of familial Mediterranean fever. Autoimmun Rev 2014; 13: 388–390.
11. Gershoni-Baruch R, Brik R, Shinawi M, Livneh A. The differential contribution of MEFV mutant alleles to the clinical profile of familial Mediterranean fever. Eur J Hum Genet 2002; 10: 145–149. 
12. Hentgen V, Grateau G, Stankovic-Stojanovic K et al. Familial Mediterranean fever in heterozygotes: are we able to accurately diagnose the disease in very young children? Arthritis Rheum 2013; 65: 1654–1662.
13. Giancane G, Ter Haar NM, Wulffraat N et al. Evidence-based recommendations for genetic diagnosis of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2015; 74: 635–641.
14. Kuky O, Livneh A, Ben-David A et al. Familial Mediterranean fever (FMF) with proteinuria: clinical features, histology, predictors, and prognosis in a cohort of 25 patients. J Rheumatol 2013; 40: 2083–2087.
15. Mukhin NA, Kozlovskaya LV, Bogdanova MV et al. Predictors of AA amyloidosis in familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2015; 35: 1257–1261.
16. Polat A, Acikel C, Sozeri B et al.; FMF Arthritis Vasculitis and Orphan Disease Research in Pediatric Rheumatology (FAVOR). Comparison of the efficacy of once- and twice-daily colchicine dosage in pediatric patients with familial Mediterranean fever – a randomized controlled noninferiority trial. Arthritis Res Ther 2016; 18: 85.
17. Ben-Chetrit E, Berkun Y, Ben-Chetrit E et al. The outcome of pregnancy in the wives of men with familial Mediterranean fever treated with colchicine. Semin Arthritis Rheum 2004; 34: 549–552.
18. Ozen S, Demirkaya E, Erer B et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2016; 75: 644–651.
19. van der Hilst JC, Moutschen M, Messiaen PE et al. Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics 2016; 10: 75–80.
20. Roldan R, Ruiz AM, Miranda MD et al. Anakinra: new therapeutic approach in children with familial Mediterranean fever resistant to colchicine. Joint Bone Spine 2008; 75: 504–505.
21. Ben-Zvi I, Kukuy O, Giat E et al. Anakinra for colchicine-resistant familial Mediterranean fever: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 854–862.
22. Kacar M, Savic S, van der Hilst JCH. The efficacy, safety and tolerability of canakinumab in the treatment of familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. J Inflamm Res 2020; 13: 141–149.