Klopidogrel je široce používán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v duální antiagregační léčbě u pacientů s akutním koronárním syndromem. Navzdory svému uplatnění v kardiologii má jeho použití některé nevýhody, jako jsou velká interindividuální variabilita a opožděný nástup účinku a nežádoucí interakce s jinými léky. Tyto nevýhody by měl překonat nový konjugát.
Klopidogrel je látka, která pro své antitrombotické působení vyžaduje bioaktivaci na farmakologicky aktivní metabolit prostřednictvím cytochromu P450 (CYP). Klinické použití klopidogrelu je limitováno především jeho pomalou farmakokinetikou v důsledku neefektivní aktivace cytochromem.
V níže prezentované studii se její autoři zabývali farmakokinetikou a farmakodynamikou nového konjugátu klopidogrelu, označovaného ClopNPT, na zvířecím modelu a hodnotili jeho potenciál překonat nedostatky klopidogrelu. Z chemického hlediska je ClopNPT konjugát aktivního metabolitu se 3-nitropyridin-2-thiolem (NPT).
Výsledky ukazují, že u myší po perorálním i intravenózním podání uvolňuje ClopNPT aktivní metabolit s maximem do 5 minut. Po perorálním podání 10 mg/kg ClopNPT dosahovaly maximální hodnoty koncentrace aktivního metabolitu v plazmě 1,242 ng/ml a po intravenózním podání 5 mg/kg to bylo 1,100 ng/ml. Proti klopidogrelu má při perorálním podání nový konjugát výrazně vyšší biologickou dostupnost, která se odhaduje na 80 %.
Poměr molárních koncentrací aktivního metabolitu a ClopNPT v plazmě dosahoval 5 minut po perorálním podání 8,6, z čehož vyplývá, že přibližně 90 % podaného konjugátu bylo převedeno na aktivní metabolit. V případě intravenózního podání došlo ke konverzi ještě rychleji.
Bylo také zjištěno, že ClopNPT je vysoce účinný v prevenci arteriální trombózy u králíků a myší s vaskulárním poraněním. Při podání dávky 1 mg/kg bylo zabráněno tvorbě okluzivních trombů, aniž by došlo k signifikantnímu prodloužení doby krvácení, zatímco klopidogrel byl ve stejné dávce neúčinný. Je třeba zdůraznit, že odpovědi byly u myší variabilnější než u králíků. Nicméně ClopNPT je účinný u obou druhů.
Výsledky naznačují, že konjugát ClopNPT má příznivé vlastnosti, které by mohly potenciálně překonat nevýhody farmakokinetiky klopidogrelu a tím významně zlepšit účinnost antiagregační léčby.
(ave)
Zdroj: Zhang H., Lauver D. A., Wang H. et al. Significant improvement of antithrombotic responses to clopidogrel by use of a novel conjugate as revealed in an arterial model of thrombosis. J Pharmacol Exp Ther 2016 Aug 10, doi: 10.1124/jpet.116.236034, pii: jpet.116.236034 [Epub ahead of print].
