Bezpečnost dabigatranu v sekundární prevenci žilní tromboembolie u dětí

Metodika studie a sledovaná populace

Do otevřené jednoramenné prospektivní kohortové studie bylo do března 2019 zařazeno celkem 203 pacientů (z toho 55,7 % chlapců) mladších 18 let. Rozděleni byli podle věku do 3 skupin: v první byli pacienti od 12 do 18 let (n = 153), ve druhé od 2 do 12 let (n = 42) a ve třetí od 3 měsíců do 2 let (n = 8).

Kritéria pro zařazení do studie byla následující:

• diagnóza VTE potvrzená pomocí ultrazvuku, CT či MRI
• přetrvávající rizikový faktor tromboembolie vyžadující antikoagulaci
• minimálně 3měsíční standardní antikoagulační léčba (SOC) (56,7 % pacientů) nebo 3 měsíce užívání dabigatranu (29,1 %) nebo podávání nízkomolekulárního heparinu či warfarinu jako SOC (14,3 %) ve studii DIVERSITY

Nejčastějšími přetrvávajícími rizikovými faktory tromboembolie byly hereditární trombofilie (44,8 % pacientů), dále vrozené onemocnění srdce (6,0 %), hematologická malignita (5,5 %), zavedený centrální žilní katétr (CŽK) (5,5 %) a „nevyprovokovaná“ žilní tromboembolie (14,3 %).

Před zařazením do studie užívala většina pacientů (74,9 %) coby antikoagulační léčbu nízkomolekulární heparin (LMWH). Nejčastěji uváděnou diagnózou VTE byla hluboká žilní trombóza mimo CŽK a centrální nervový systém (CNS) (75,9 % pacientů). Posttrombotický syndrom byl hlášen u 17,6 % pacientů.

Po úpravě dávkování dle odhadované glomerulární filtrace pacienti užívali dabigatran ve formě tobolek (84,2 %) nebo pelet (15,8 %) po dobu 12 měsíců (v případě eliminace rizikového faktoru i kratší dobu). Poté byli převedeni na standardní léčbu a sledováni dalších 28 dní.

Hodnocené parametry

Po 6 a 12 měsících užívání dabigatranu byly hodnoceny tyto primární parametry:

• rekurence VTE
• závažné krvácení (MBE) definované jako krvácení fatální či klinicky významné (se snížením koncentrace hemoglobinu v krvi o ≥ 20 g/l za 24 hodin), krvácení do retroperitonea, plic, CNS nebo peroperační krvácení
• krvácení nesouvisející se základním onemocněním (CRNMBE) vyžadující podání transfuze nebo lékařské ošetření
• menší krvácení nesplňující kritéria MBE a CRNMBE
• mortalita

Sledované sekundární parametry byly následující:

• nová diagnóza/progrese posttrombotického syndromu
• nutnost úpravy dávky
• tolerance lékové formy

Výsledky

Rekurence žilní tromboembolie byla během užívání dabigatranu hlášena u 2 pacientů (1 %). Pravděpodobnost, že k ní během 12 měsíců jeho užívání nedojde, byla tedy stanovena na 0,988 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,951−0,997). Ke krvácení došlo u 40 pacientů (19,7 %) – konkrétně se jednalo o 3 (1,5 %) závažná krvácení, 2 (1 %) CRNMBE a 37 (18,2 %) menších krvácení. Pravděpodobnost, že během 12 měsíců užívání dabigatranu ke krvácení nedojde, je tedy na základě těchto dat 0,752 (95% CI 0,672−0,815). Žádné úmrtí nebylo hlášeno.

U 2 pacientů (1,2 %) byl hlášen posttrombotický syndrom. Pravděpodobnost, že se během 12 měsíců užívání dabigatranu nerozvine, byla stanovena na 0,985 (95% CI 0,939−0,996). Úprava dávky byla vyžadována u 26,1 % pacientů. Lékovou formu akceptovali téměř všichni účastníci studie.

Nežádoucí příhody se projevily u 152 pacientů (74,9 %). Nejčastěji se jednalo o nazofaryngitidu (v 16,7 % případů), bolest hlavy (16,3 %) a bolest břicha (10,3 %). O závažnou nežádoucí příhodu šlo v 25 případech (12,3 %), ve 12 z nich (15,9 %) bylo nutné léčbu přerušit.

Diskuse a závěr

Dabigatran se v sekundární prevenci žilní tromboembolie u dětí starších 3 měsíců s přetrvávajícím rizikovým faktorem jeví jako bezpečný. Po úpravě dávky dle věku a tělesné hmotnosti je jeho farmakokinetický a farmakodynamický profil srovnatelný s dospělými a není nutné monitorování plazmatické hladiny. Studie DIVERSITY navíc prokázala účinnost a bezpečnost srovnatelnou se standardní léčbou (nízkomolekulárním heparinem a warfarinem). Vzhledem k nízkému počtu subjektů však nelze tyto údaje s absolutní jistotou vztáhnout na pacienty mladší 2 let.

(mafi)

Zdroj: Brandão L. R., Albisetti M., Halton J. et al. Safety of dabigatran etexilate for the secondary prevention of venous thromboembolism in children. Blood 2020; 135 (7): 491−504, doi: 10.1182/blood.2019000998.