Prokalcitonin: marker vhodný pro diagnostiku sepse i hodnocení antimikrobiální léčby

Závažná sepse a septický šok

Celosvětově je každý rok hlášeno 18 milionů nových případů sepse, přičemž mortalita se pohybuje v rozmezí 30–50 %. Závažná sepse je provázena hypoperfuzí nebo dysfunkcí alespoň jednoho orgánu. Sepse spojená se syndromem multiorgánové dysfunkce (MODS – multiple organ dysfunction syndrome) nebo hypotenzí je známá jako septický šok.

Biomarkery sepse

Sepse vzniká jako reakce organismu na průnik infekčního agens, nejčastěji bakterií, a jde o systémovou zánětovou odpověď (SIRS – systemic inflammatory response syndrome), která postihuje všechny orgány. Pokroky v molekulární biologii umožňují v průběhu akutní fáze sepse stanovit širokou škálu proteinových markerů a následně pomáhají identifikovat relevantní biomarkery pro její diagnostiku.

Obvyklými markery užívanými v diagnostice sepse jsou počet leukocytů, C-reaktivní protein (CRP) a interleukin 1 (IL-1). V porovnání s CRP je PCT diagnosticky i prognosticky přínosnější a umožňuje jasně rozlišit virovou a bakteriální meningitidu. Cytokiny jako tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α), IL-1 a IL-6 jsou v průběhu sepse zvýšené, nicméně nemají dostatečnou senzitivitu a specificitu.

Vyšetření hemokultury je zlatým standardem pro potvrzení bakteriemie, umožňuje izolovat a identifikovat kauzální agens a vyšetřit citlivost na antimikrobiální látky, proces je však zdlouhavý. Studie ukázaly, že sérové hladiny PCT se zvyšují rychleji než hodnoty CRP a v krátkém čase dosahují vrcholu, navíc v případě adekvátní odpovědi na léčbu se hodnoty PCT vracejí k normálu rychleji než CRP, což z něj činí lepší biomarker sepse.

Prokalcitonin

U zdravých osob je PCT produkován C-buňkami štítné žlázy. Je kódován genem CALC1nacházejícím se na 11. chromosomu. Je syntetizován jako preprokalcitonin, z něhož vzniká PCT, který je složen ze 116 aminokyselin. Ten je nakonec rozštěpen na 3 odlišné molekuly: aktivní kalcitonin (32 aminokyselin), katakalcin (21 aminokyselin) a N-prokalcitonin (57 aminokyselin).

Kalcitonin ovlivňuje homeostázu vápníku a fosforu. Běžně je gen CALC1 v C buňkách štítné žlázy indukován zvýšenou hladinou kalcia, glukokortikoidy, kalcitoninu genově příbuzným peptidem (CGRP – calcitonin gene-related peptide), glukagonem, gastrinem či beta-adrenergní stimulací.

Prakticky všechen PCT vytvořený v C buňkách je konvertován na kalcitonin; PCT tak není uvolňován do cirkulace. Hladina PCT je proto u zdravých osob velmi nízká (0,05 µg/l). V průběhu zánětu však jeho uvolňování na výše uvedených faktorech nezávisí a PCT je produkován především dvěma mechanismy: přímou cestou indukovanou lipopolysacharidy a dalšími toxickými metabolity mikrobů a nepřímou cestou indukovanou mediátory zánětu, jako jsou IL-6, TNF-α a další (viz obr. 1). Řada prací ukázala, že hladiny PCT se mezi 2. a 6. hodinou od začátku bakteriální infekce rychle zvyšují a vrcholu dosahují za 6–24 hodin.

Obr. 1  Produkce PCT v normálních podmínkách a během zánětu

Prokalcitonin v diagnostice sepse

PCT je znovu objevený biomarker, který umožňuje časně diagnostikovat sepsi, ale také monitorovat antimikrobiální léčbu. Je užitečným nástrojem antibiotické politiky a jeho využití může vést k významné redukci zbytečného podávání antimikrobiálních látek.

První práce popisující zvýšení produkce PCT během bakteriální infekce byla publikována v roce 1993. Vlastní mechanismus produkce PCT během infekce není znám, ale předpokládá se, že bakteriální lipopolysacharidy a během sepse uvolněné cytokiny ovlivňují produkci PCT mononukleárními buňkami v játrech a periferní krvi. Mikrobiální infekce indukuje zvýšenou expresi genu CALC1 následovanou zvýšeným uvolněním PCT, jehož množství koreluje se závažností onemocnění a s mortalitou.

Ve studii provedené na osobách s komunitní pneumonií byla sledována možnost rozlišit virovou a bakteriální příčinu onemocnění na základě rozdílné koncentrace PCT v séru. Z 545 pacientů s příznaky pneumonie, kteří byli vyšetřeni na akutním příjmu, bylo u 373 z nich zjištěno podezření na bakteriální pneumonii. Plocha pod křivkou receiver operating characteristic (AUROC) pro PCT pro predikci bakteriální pneumonie činila 0,88. CRP byl v predikci o něco horší (AUROC = 0,76). Hodnota PCT 0,1 µg/l predikovala bakteriální pneumonii s 90% senzitivitou a 59% specificitou, zatímco hodnota 1 µg/l vykazovala 43% senzitivitu a 96% specificitu.

Několik metaanalýz ukázalo silnou spojitost mezi zvýšenými koncentracemi PCT a celkovou mortalitou pacientů se sepsí.

Studie provedená na kriticky nemocných pacientech porovnávala využitelnost prekurzoru kalcitoninu, CRP, IL-6 a laktátu pro diagnostiku sepse. V průběhu SIRS, sepse, závažné sepse nebo septického šoku byly odebírány vzorky krve. Sérové koncentrace všech látek byly v závislosti na závažnosti onemocnění zvýšené, na základě analýzy křivky receiver operating characteristic(ROC) však bylo zjištěno, že PCT je nejspolehlivějším markerem pro diagnostiku sepse s 89% senzitivitou a 94% specificitou.

Studie z roku 2014 ukázala, že PCT je v porovnání s CRP lepší, co se týká přesnosti v diagnóze i v odhadu závažnosti sepse.

Studie z roku 2016 hodnotila využitelnost PCT pro časnou detekci septického šoku u pacientů s akutní pyelonefritidou vzniklou sekundárně po ureterolitiáze. V době přijmu pacientů před zahájením antibiotické léčby byly odebrány vzorky krve pro stanovení počtu trombocytů, PCT, CRP, kreatininu, sedimentace erytrocytů, albuminu a počtu leukocytů. Od hraniční hodnoty 0,52 µg/l PCT vykazoval vysokou senzitivitu (86,7 %) a specificitu (85,3 %). Studie ukázala, že u pacientů s akutní pyelonefritidou po ureterolitiáze je PCT je časným nezávislým prediktorem rozvoje septického šoku.

Prokalcitonin a léčba antibiotiky

Uplatňování antibiotické politiky pomáhá omezit zbytečné předepisování antimikrobiálních látek a zajistit účinnost léčby. Algoritmus založený na sérii stanovení PCT může snížit expozici antibiotikům u septických pacientů (viz obr. 2). PCT může být použit i jako biomarker při detekci počátečních stadií bakteriální sepse u pacientů po transplantaci. Limitujícím faktorem je však nutnost identifikovat bakteriálního původce infekce. Pro výběr správné léčby je tedy nezbytná kultivace.

Studie provedená na skupině pacientů s akutní febrilií ukázala, že stanovení PCT pomáhá odlišit bakteriální a nebakteriální infekce, a je proto možné jej použít jako vodítko při rozhodování o použití antibiotické léčby.

U pacientů s exacerbacemi chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) byl srovnáván postup, při němž se o léčbě antibiotiky rozhodovalo na základě stanovení PCT, se standardním postupem. Zohlednění PCT snižovalo expozici antibiotikům (relativní riziko [RR] 0,56; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,43–0,73; p < 0,0001) i jejich preskripci (40 vs. 72 %; p < 0,0001).

Obr. 2  Algoritmus antibiotické léčby založené na PCT 

Studie provedená na chirurgické jednotce intenzivní péče u pacientů se závažnou sepsí porovnávala skupinu, u které léčba zohledňovala hodnoty PCT, s kontrolní skupinou. U všech pacientů byl výběr podávaného antibiotika založen na mikrobiologickém spektru. Po zlepšení klinických známek infekce a poklesu PCT na < 35 % počáteční hodnoty byla u skupiny, u níž postup vycházel z PCT, terapie ukončena. U kontrolní skupiny se o léčbě rozhodovalo empiricky. Postup zohledňující PCT snižoval spotřebu antibiotik i náklady na léčbu. Tyto výsledky byly potvrzeny dalšími studiemi.

Závěr

Není pravděpodobné, že by k efektivní diagnostice sepse mohl sloužit jediný biomarker, a pro lepší porozumění využití PCT je potřeba ještě další výzkum. Výsledky dosud provedených studií však ukazují, že PCT je významným markerem pro diagnostiku i hodnocení závažnosti sepse a je využitelný také pro volbu terapeutického postupu a monitorování odpovědi na podávaná antibiotika.

(blu)

Zdroj: Vijayan A. L., Vanimaya, Ravindran S. et al. Procalcitonin: a promising diagnostic marker for sepsis and antibiotic therapy. J Intensive Care 2017; 5: 51, doi: 10.1186/s40560-017-0246-8.