Možnosti antivirotické léčby COVID-19 u nehospitalizovaných pacientů

Antivirotika pro léčbu COVID-19

Relativně „dlouho“ používaným léčivem je infuzní remdesivir, který byl hospitalizovaným pacientům s těžkým průběhem podáván již od počátku pandemie. Nová perorální léčiva jsou pak reprezentována molnupiravirem a kombinací nirmatrelviru s ritonavirem.

Remdesivir

Remdesivir je analog adenosinu, po metabolizaci hostitelskou buňkou funguje jako kompetitivní inhibitor koronavirové RNA polymerázy. Vykazuje protivirovou aktivitu v in vitro testech s původním kmenem SARS-CoV-2, která zůstává zachována i vůči variantám alfa, beta, gamma a delta.

Klinická studie hodnotící účinnost léčby remdesivirem při ambulantním použití u pacientů (n = 562) s potvrzeným onemocněním COVID-19 a nejméně 1 rizikovým faktorem progrese onemocnění do hospitalizace ukázala při léčbě remdesivirem 87% snížení rizika hospitalizace nebo úmrtí z jakékoliv příčiny oproti placebu (p = 0,0076).

Možnosti použití

Na základě výsledků této studie došlo k rozšíření indikace remdesiviru – nyní jej lze předepisovat také k ambulantnímu podání dospělým pacientům s onemocněním COVID-19, kteří nevyžadují doplňkovou oxygenoterapii a u nichž je riziko progrese do závažného onemocnění.

Remdesivir se podává intravenózní infuzí 1. den jako jednorázová úvodní dávka 200 mg a v dalších dnech pak 100 mg 1× denně. V rámci prevence těžkého průběhu by léčba měla trvat 3 dny a je třeba ji zahájit co nejdříve po stanovení diagnózy, nejpozději do 7 dnů od nástupu příznaků.

Molnupiravir

Molnupiravir je nukleosidový analog, který vykazuje širokospektrální aktivitu proti virovým RNA-dependentním RNA polymerázám. Aktivní forma molnupiraviru soutěží s cytidinovými a uridinovými trifosfáty při přepisu virového genomu, čímž vznikají mutace ve virové RNA. Počet mutací narůstá až za biologicky tolerovatelný práh, což se pro virus stává letálním.

V klinické studii fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost molnupiraviru u ambulantních neočkovaných dospělých pacientů s mírným až středně těžkým průběhem COVID-19, u nichž existovalo zvýšené riziko těžkého průběhu, snižoval molnupiravir v dávce 800 mg 2× denně oproti placebu riziko hospitalizace nebo úmrtí přibližně o 30 % (n = 1433; zemřelo nebo bylo hospitalizováno 6,8 % pacientů ze skupiny léčené molnupiravirem vs. 9,7 % z placebové skupiny).

Možnosti použití

Evropská léková agentura (EMA) vydala již v listopadu 2021 předběžné doporučení, podle něhož je molnupiravir určen pro léčbu dospělých pacientů s COVID-19, kteří nevyžadují kyslíkovou podporu a u nichž je zvýšené riziko těžkého průběhu onemocnění. Doporučené dávkování činí 800 mg p.o. po 12 hodinách po dobu 5 dnů. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve po stanovení diagnózy, nejpozději do 5 dnů od nástupu příznaků.

Paxlovid

Paxlovid je perorální kombinace nirmatrelviru, selektivního inhibitoru hlavní proteázy 3CL, nutné pro odštěpení proteinů klíčových pro replikaci a transkripci viru SARS-CoV-2, s ritonavirem, který ovlivňuje farmakokinetiku nirmatrelviru a umožňuje dosažení terapeuticky účinných dávek.

Výsledky klinické studie ukázaly pro pacienty ve vysokém riziku těžkého průběhu onemocnění snížení rizika hospitalizace či úmrtí oproti placebu o 89 % v průběhu prvních 3 dnů od propuknutí příznaků. V průběhu 28 dnů od randomizace bylo hospitalizováno 0,8 % pacientů, jimž byl podáván nirmatrelvir/ritonavir, zatímco ve skupině s placebem to bylo 6,3 % (p < 0,0001).

Možnosti použití

Podle stanoviska EMA z prosince 2021 je přípravek možné použít k léčbě dospělých s onemocněním COVID-19, kteří nevyžadují doplňkový kyslík a u nichž existuje zvýšené riziko zhoršení COVID-19 k závažnému průběhu. Nirmatrelvir/ritonavir by měl být podán co nejdříve po stanovení diagnózy, nejpozději do 5 dnů od začátku příznaků.

Nirmatrelvir musí být podán spolu s ritonavirem, jinak nebude dosaženo plazmatických koncentrací nirmatrelviru nutných pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. Doporučená dávka činí 300 mg nirmatrelviru spolu se 100 mg ritonaviru, podává se každých 12 hodin po dobu 5 dní. Přípravek je kontraindikovaný u pacientů se závažným snížením funkce jater či ledvin a dále je třeba zvážit interakce s léčivy, jejichž metabolismus závisí na CYP3A.

Závěr

Mechanismus účinku molnupiraviru, nirmatrelviru/ritonaviru a remdesiviru není nijak ovlivněn mutacemi S-proteinu. Klinickou účinnost této léčby ovšem mohou ovlivnit další faktory jako rychlost množení viru, u nirmatrelviru/ritonaviru je navíc třeba zohlednit také lékové interakce.

Dle doporučení MeSES jsou hlavními možnostmi časné léčby a prevence těžkého průběhu COVID-19 při vlně způsobené variantou omikron perorální molnupiravir a infuzní remdesivir. V době vydání stanoviska nebylo jisté, zda k dodání nirmatrelviru/ritonaviru do Česka dojde ještě v průběhu hlavní vlny omikronu, nebo až po jejím proběhnutí.

(este)

Zdroje:
1. MeSES. Aktualizované stanovisko k variantě omikron. Mezioborová skupina pro epidemické situace, 2022 Jan 7. Dostupné na: www.meses.cz/aktualizovane-stanovisko-k-variante-omikron
2. EMA. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 13-16 December 2021. European Medicines Agency, 2021 Dec 17. Dostupné na: https://ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-13-16-december-2021
3. SPC Veklury. Dostupné na: https://ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-information_cs.pdf
4. SÚKL. EMA přezkoumává nové údaje o účinnosti přípravku Lagevrio (molnupiravir) pro léčbu COVID-19. Státní ústav pro kontrolu léčiv, 14. 12. 2021. Dostupné na: www.sukl.cz/sukl/ema-prezkoumava-nove-udaje-o-ucinnosti-pripravku-lagevrio
5. EMA. Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring addressed to member states for unauthorised product Lagevrio (molnupiravir) available for use. European Medicines Agency, 2021 Nov 19. Dostupné na: https://ema.europa.eu/en/documents/referral/lagevrio-also-known-molnupiravir-mk-4482-covid-19-article-53-procedure-conditions-use-conditions_en.pdf
6. SÚKL. EMA vydala stanovisko ohledně použití přípravku Paxlovid k léčbě COVID-19 před jeho registrací. Státní ústav pro kontrolu léčiv, 16. 12. 2021. Dostupné na: www.sukl.cz/sukl/ema-vydala-stanovisko-ohledne-pouziti-pripravku-paxlovid-k
7. EMA. Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring addressed to member states for unauthorised product Paxlovid (PF-07321332 150 mg and ritonavir 100 mg) available for use. European Medicines Agency, 2021 Dec 22. Dostupné na: https://ema.europa.eu/en/documents/referral/paxlovid-pf-07321332-ritonavir-covid-19-article-53-procedure-conditions-use-conditions-distribution_en.pdf