Selektivní, neselektivní, s ISA, bez ISA, … Jde o učebnicové dělení, nebo bychom měli na vlastnosti jednotlivých molekul neustále myslet i v každodenní praxi? Přinášíme stručné repetitorium farmakologických charakteristik beta-blokátorů.
Ač jde o jednu z vůbec nejstarších lékových skupin v kardiovaskulární medicíně, beta-blokátory (BB) stále neztrácejí na významu. Jejich indikace však v posledních letech procházejí změnami. Z doporučení pro léčbu esenciální hypertenze bez komorbidit se začínají pomalu stahovat, pevné místo naopak nalezly v terapii srdečního selhání, akutního infarktu myokardu nebo v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS). I se základní znalostí farmakologie je ovšem patrné, že BB tvoří poměrně nesourodou skupinu. Jak se na jejich klasifikaci dívat očima dnešní praxe?
Před rozkrytím jednotlivých podskupin je užitečné připomenout si princip jejich fungování. Beta-blokátory snižují aktivitu sympatiku prostřednictvím blokády adrenergních receptorů, především β1, β2 a β3. Receptory β1 se vyskytují zejména v srdci a ledvinném juxtaglomerulárním aparátu a k žádaným efektům jejich blokády patří pokles srdeční frekvence a prodloužení fáze diastolického plnění, snížené nároky myokardu na kyslík a pokles hladiny reninu. Receptory β2 nalezneme hlavně v hladké svalovině cév a bronchů a jejich blokáda vede v obou systémech ke konstrikci. Blokáda receptorů β3, vyskytujících se zejména v srdci a tukových buňkách, možná vede k nárůstu hmotnosti a nežádoucím metabolickým dopadům některých BB.
Selektivita beta-blokátorů znamená jejich vyšší afinitu k receptorům β1 oproti β2 při běžných lékových hladinách. U neselektivních molekul, jež blokují i receptory β2, dochází prostřednictvím vazokonstrikce ke snížení antihypertenzního efektu. Dalším problémem neselektivních látek je zvýšení bronchiální reaktivity u astmatu a příbuzných respiračních onemocnění.
Z běžně používaných molekul patří k těm s nejvyšší selektivitou pro receptory β1 bisoprolol a nebivolol. I při preskripci těchto látek je však nutné mít na paměti, že kardioselektivita není absolutní, u jednotlivých molekul se liší a mění se i s dávkou BB – čím vyšší denní dávka, tím větší je riziko, že i kardioselektivní léčivo způsobí částečnou blokádu receptorů β2.
Beta-blokátory 1. generace (neselektivní) a 2. generace (atenolol, bisoprolol apod.) patří k „tradičnějším“ látkám, které snižují krevní tlak prostřednictvím snížení srdečního výdeje a na periferní vaskulární rezistenci mají efekt negativní (zvýšení) nebo žádný.
Beta-blokátory 3. generace (karvedilol, labetalol, nebivolol) naopak vyvolávají vazodilataci skrze blokádu adrenergních receptorů α a/nebo prostřednictvím uvolnění oxidu dusnatého (NO). Krevní tlak snižují především tímto mechanismem, zatímco srdeční výdej se při jejich užívání nemění nebo mírně vzrůstá. Díky vazodilatačnímu účinku by BB 3. generace mohly vykazovat i pozitivní účinek z hlediska endotelové dysfunkce, remodelace cév a orgánového poškození. Dle některých prací jsou spojeny i s lepšími metabolickými dopady než tradičnější molekuly. K potvrzení těchto předpokladů je však zapotřebí rozsáhlejších studií.
Acebutolol, labetalol a pindolol jsou parciálními agonisty jednoho či více typů receptorů β – jde o vlastnost označovanou jako vnitřní sympatomimetická aktivita (ISA – intrinsic sympathomimetic activity). ISA snižuje jak bradykardizující účinek, tak vazo - a bronchokonstrikční efekt produkovaný blokádou těchto receptorů, což bylo označováno za bezpečnější či kontrolovanější léčebný postup.
Bylo však zjištěno, že ISA zřejmě nepřináší žádný přidaný benefit pacientům s hypertenzí či ICHS a snižuje antihypertenzní účinek. Molekuly s ISA jsou u pacientů po infarktu myokardu pravděpodobně hraničně méně přínosné než BB bez ISA, avšak stále vykazují významný vliv na snížení mortality.
Lipofilní látky, jako propranolol, metoprolol či nebivolol, procházejí hematoencefalickou bariérou. Díky tomu jsou často užívány k léčbě migrén a esenciálního tremoru. V minulosti vyslovená hypotéza, že lipofilní beta-blokátory vykazují lepší efekt z hlediska redukce mortality než hydrofilní látky, se ve velkých studiích nepotvrdila.
Další hlavní rozdíl tak spočívá v eliminaci. Lipofilní molekuly jsou primárně eliminovány játry, což vede k vyššímu riziku významných lékových interakcí, a mají obecně kratší poločasy a větší výkyvy v plazmatických koncentracích. Hydrofilnější BB, jako atenolol, sotalol či nadolol, jsou naopak vylučovány převážně ledvinami, a jejich dávku je tak třeba upravovat podle renální funkce. Zejména při používání sotalolu u pacientů s nízkou glomerulární filtrací (< 20 ml/min) je třeba postupovat obezřetně pro zvýšené riziko vzniku torsade de pointes.
(luko)
Zdroj: Poirier L., Tobe S. W. Contemporary use of β-blockers: clinical relevance of subclassification. Can J Cardiol 2014; 30 (5 Suppl.): S9–S15, doi: 10.1016/j.cjca.2013.12.001.
