Inhibice interleukinu 5 v terapii eozinofilních respiračních onemocnění

Eozinofilní granulocyty a jejich role v patofyziologii astmatu

Eozinofily (EO) tvoří zhruba 1 % periferních granulocytů a jejich aktivace a diferenciace je řízena interleukinem 5. Hlavní vlastností EO je schopnost vázat se na aktivované endotelové buňky, opustit krevní řečiště, migrovat do místa zánětu a akumulovat se v určitých lokalitách postižených nádorovým či zánětlivým procesem. Eozinofily mají vliv na patofyziologii alergického astmatu a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA), podílejí se rovněž na rejekci nádorů. Je zajímavé, že deficit eozinofilů u člověka nevede k projevům onemocnění.

Společně s T lymfocyty, vrozenými lymfoidními buňkami typu 2 (ILC2 –⁠ innate lymphoid cells), a žírnými buňkami jsou EO hlavními zdroji IL-5. Je známo, že eozinofilní zánět v plicích je hlavním znakem pro eozinofilní astma a je spojován se zvýšenou hladinou IL-5 v bronchiálních biopsiích pacientů s astmatem. Po expozici alergenu je v bronchiální mukóze navýšena IL-5 mRNA a koncentrace IL-5 koreluje s klinickými projevy astmatu.

Monoklonální protilátky proti IL-5

Role EO jakožto prominentních buněk u určitých typů astmatu byla upřesněna po řadě klinických pokusů s použitím monoklonálních protilátek proti IL-5. U pacientů s těžkým kortikorezistentním astmatem došlo po jejich použití k signifikantní redukci počtu cirkulujících i plicních EO. Monoklonální protilátky jsou cíleny přímo proti IL-5 nebo jeho vazebnému receptoru α (IL-5Rα) na membráně eozinofilů či bazofilů. Dosud byly testovány anti-IL-5 monoklonální protilátky mepolizumab, reslizumab a benralizumab.

Mepolizumab patří do skupiny IgG₁ protilátek. Byl podáván u pacientů s astmatem, atopickou dermatitidou, hypereozinofilním syndromem, eozinofilní ezofagitidou, EGPA nebo nazální polypózou. U dospělých astmatiků bylo při léčbě mepolizumabem zjištěno snížení počtu eozinofilů v krvi a ve sputu, redukce těžkých exacerbací během léčby a následné zlepšení kvality života. Léčba sice neovlivnila objem usilovného výdechu (FEV₁ –⁠ jednosekundovou vitální kapacitu) ani bronchiální hyperaktivitu účastníků studií, snížila však celkové náklady na jejich léčbu. Od roku 2015 je mepolizumab zařazen jako součást udržovací terapie u dospělých pacientů s astmatem. V současné době je léčba zkoušena i u dětí ve věku 6–11 let s těžkým eozinofilním astmatem.

Reslizumab patří do skupiny IgG₄ protilátek. Byl zkoušen u pacientů s astmatem a nazální polypózou. Zlepšení problémů bylo pozorováno zejména u pacientů s nazálními polypy, kteří tvoří zhruba 30 % nemocných s těžkým eozinofilním astmatem.

Benralizumab je monoklonální protilátka ze skupiny IgG₁, která inhibuje aktivaci receptoru pro IL-5 a indukuje protilátkami mediovanou apoptózu eozinofilů a bazofilů. Při jeho podávání došlo ke snížení eozinofilů i bazofilů v krvi a mukóze/submukóze dýchacích cest. Byl také pozorován menší počet exacerbací závažného astmatu u účastníků studie.

Individualizovaná léčba cílená na IL-5

Terapie zaměřená na IL-5 a IL-5Rα se jeví jako bezpečná a slibná pro krátkodobou i střednědobou léčbu vybraných dospělých pacientů s těžkým eozinofilním astmatem. Cílená antieozinofilní léčba však může odhalit, nebo dokonce akcelerovat progresi určitých tumorů u pacientů s hypereozinofilním syndromem. Měly by proto být provedeny studie s cílem zhodnotit bezpečnost dlouhodobé antieozinofilní terapie.

Úspěch antieozinofilní léčby ve velké míře závisí na správné volbě pacientů, kteří by měli být selektováni dle snadno měřitelných biomarkerů. Mezi ně lze zařadit např. počet eozinofilů v krvi a sputu, zvýšenou hladinu IL-5 v krvi a sputu, solubilní IL-5Rα, protein EMR1 a solubilní lektin Siglec-8.

(moa)

Zdroj: Varricchi G., Bagnasco D., Borriello F. et al. Interleukin-5 pathway inhibition in the treatment of eosinophilic respiratory disorders: evidence and unmet needs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016; 16 (2): 186–200, doi: 10.1097/ACI.0000000000000251.