Venetoklax + azacitidin jako standard 1. linie neintenzivní léčby AML

Venetoklax + azacitidin v léčbě AML v aktuálních doporučeních ČHS

Doporučení ČHS pro léčbu AML vycházejí převážně z guidelines European LeukemiaNet (ELN). Aby bylo možno zvolit správnou léčebnou strategii, je nutné jednak znát vstupní charakteristiku onemocnění, tedy zvážit cytogenetické a molekulární riziko, a jednak zohlednit celkový stav pacienta (věk, výkonnostní stav, přidružená onemocnění atd.). 

Cílem léčebné strategie může být úplná eradikace onemocnění pomocí intenzivní terapie, oddálení progrese a prodloužení celkového přežití s využitím paliativní léčby či ovlivnění kvality života symptomatickým přístupem bez kontroly nemoci. U starších pacientů je třeba důsledně vyhodnotit rizika intenzivní léčby oproti jejímu potenciálnímu přínosu.

Venetoklax je indikovaný v kombinaci s hypomethylační látkou k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii. Spolu s dodržováním pokynů uvedených v SPC doporučuje ČHS následující opatření.

Konzultace centra vysoce specializované hematoonkologické péče

• U každého pacienta před plánovaným zahájením léčby VEN + AZA.
• Průběžně na základě vývoje AML a stavu pacienta včetně zvážení precizního molekulárního monitorování a provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk (HSCT).
• V případě rozvoje komplikací (infekce, febrilní neutropenie, krvácení atd.) ohledně okamžité hospitalizace a léčby.

Prevence syndromu nádorového rozpadu (TLS)

• Před zahájením léčby snížit počet leukocytů pod 15 × 10⁹/l pomocí cytoredukční léčby.
• Postupně titrovat dávku venetoklaxu první 3 dny 1. cyklu léčby (100 mg, 200 mg, 400 mg).
• Při vzestupu hladiny kyseliny močové v séru nad 500 μmol/l nasadit alopurinol, eventuálně rasburikázu.
• Zajistit dostatečnou hydrataci.
• Kontrolovat biochemické parametry (urea, kreatinin, kyselina močová, Na, K, Cl, Ca, Mg, P) ráno před aplikací léčby minimálně 1.–3. den 1. cyklu. V případě známek TLS by měla následovat další kontrola po poledni tentýž den.
• Při známkách TLS (≥ 2 metabolické abnormity během 24 hodin nebo metabolická abnormita + klinické symptomy TLS) přerušit podávání venetoklaxu a léčit TLS. Znovuzahájení terapie v původní dávce je možné při odeznění známek TLS do 48 hodin.

Antiemetická léčba

• Podat setronové antiemetikum ve dnech aplikace azacitidinu.

Prevence pneumocystové pneumonie

• Individuálně při zahájení léčby podat kotrimoxazol 480 mg tbl. 0-0-1 (v případě alergie alternativu) a dále dle krevního obrazu, dosažení léčebné odpovědi, stavu pacienta a komorbidit.

Lékové interakce

• V případě nutného nasazení silných/středně silných inhibitorů/induktorů CYP3A, inhibitorů/substrátů glykoproteinu P a dalších léků redukovat dávku venetoklaxu o 50–75 % včetně eskalace v 1. cyklu (podrobnosti viz SPC).

Antimykotická profylaxe

• Podávat u pacientů s přídatnými rizikovými faktory (např. rezistentní a relabující AML, současné plicní onemocnění) do dosažení léčebné odpovědi s úpravou počtu neutrofilů na > 0,5 × 10⁹/l nebo individuálně.
• U pacientů ve vyšším riziku rozvoje invazivní mykotické infekce bez antimykotické profylaxe pravidelně monitorovat sérovou hladinu galaktomannanu, při výskytu příznaků infekce dýchacích cest provést CT vyšetření plic.

Kontrola efektu léčby

• Provádět 3. týden každého cyklu léčby do dosažení kompletní hematologické odpovědi/kompletní remise s nekompletní obnovou kostní dřeně (CR/CRi), následně cca každé 3 cykly během 1. roku léčby a poté individuálně.
• V případě dosažení CR/CRi po 1. cyklu je možné přerušit podávání venetoklaxu 22.–28. den za účelem zkrácení doby do restituce krvetvorby.

Řešení hematologických nežádoucích účinků

• S ohledem na dosažení CR/CRi podle doporučení v SPC pro venetoklax.
• Zvážit také redukci dávkování azacitidinu – snížení denní dávky, zkrácení doby podávání v jednom cyklu nebo prodloužení intervalu mezi cykly.
• U pacientů v CR/CRi by měly být cílové hodnoty před zahájením dalšího cyklu následující: neutrofily ≥ 1,0 × 10⁹/l; trombocyty ≥ 50 × 10⁹/l (optimálně ≥ 100 × 10⁹/l).
• U pacientů s perzistentní AML bez dosažení CR/CRi je nutné dodržet klasické dávkovací schéma se zahájením dalšího cyklu 29. den léčby bez přerušení či redukce léčby.

Použití G-CSF

• Možné u pacientů po dosažení CR/CRi s absolutní hodnotou neutrofilů < 1,0 × 10⁹/l ke zkrácení doby trvání neutropenie, snížení rizika rozvoje infekčních komplikací a umožnění startu dalšího cyklu léčby.

Přidání G-CSF ke kombinované léčbě AML s venetoklaxem bylo hodnoceno v nedávno publikované analýze studií VIALE-A a VIALE-C. Ve studii VIALE-A byl porovnáván VEN + AZA s placebem + AZA v neintenzivní léčbě dospělých pacientů s AML. G-CSF dostávalo po dosažení CR/CRi 50 % pacientů ve skupině s venetoklaxem a 26 % s placebem (medián počtu cyklů činil 5). U pacientů s dosažením CR/CRi na léčbě VEN + AZA dosáhl medián doby trvání léčebné odpovědi (DOR) 25,5 měsíce s G‐CSF a 12,8 měsíce bez G-CSF, medián celkového přežití činil 30,8 měsíce s G‐CSF a 21,1 měsíce bez G-CSF. Pacienti v rameni s venetoklaxem s CR/CRi dosáhli odpovědi ve smyslu měřitelné reziduální nemoci (MRD) < 10⁻³ v 51 % případů, pokud dostávali G-CSF, a ve 33 %, pokud faktor nedostávali.

Poremisní podávání G-CSF nebylo spojeno s žádnými novými bezpečnostními signály a nemělo negativní vliv na DOR nebo celkové přežití. V rameni VEN + AZA se neutropenie stupně ≥ 3 vyskytla u 34 % pacientů užívajících G-CSF oproti 28 %, kteří faktor nedostávali. Febrilní neutropenie stupně ≥ 3 se rozvinula u 44 % pacientů s G‐CSF a u 21 % bez něj, infekce stupně ≥ 3 u 65 % s G-CSF a u 49 % bez něj.

Podmínky úhrady

Venetoklax je hrazen v kombinaci s azacitidinem u nově diagnostikovaných dospělých pacientů s AML, kteří nejsou způsobilí pro intenzivní chemoterapii a dosud nebyli léčeni hypomethylačními látkami, a to do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity.

(zza)

Zdroje:
1. Mrkvová Z., Horňák T., Jindra P. a kol. Akutní myeloidní leukémie. Červená kniha ČHS – Léčebné postupy v hematologii. Česká hematologická společnost ČLS JEP, 2. 12. 2024. Dostupné na: www.hematology.cz/wp-content/uploads/2024/12/03-Akutni_myeloidni_leukemie-verze-03-2024.pdf
2. DiNardo C. D., Pratz K. W., Panayiotidis P. et al. The impact of post-remission granulocyte colony-stimulating factor use in the phase 3 studies of venetoclax combination treatments in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2025 Jan; 100 (1): 185−188, doi: 10.1002/ajh.27515.
3. SPC Venclyxto. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/venclyxto-epar-product-information_cs.pdf