Perorální azacitidin (AZA) se používá jako udržovací léčba pro pacienty s akutní myeloidní leukémií (AML) v remisi po intenzivní chemoterapii, kteří nesměřují k transplantaci krvetvorných buněk. Perorálně se podává v dávce 300 mg 1× denně po dobu 14 dnů v rámci 28denního cyklu.
Původně bylo léčivo určeno k subkutánnímu podání, které umožňuje dosáhnout vyšších maximálních plazmatických koncentrací v kratším čase. Celkový průběh plazmatických koncentrací je však u obou způsobů podání porovnatelný. Z předchozích klinických studií zaměřených na FK vyplývá, že pomocí perorální formy je navíc možné dosáhnout celkově nižší denní kumulativní expozice, tedy parametru, který koreluje s výskytem nežádoucích účinků, a to za současného prodloužení trvání farmakodynamického účinku.
Studie populační farmakokinetiky perorálního AZA publikovaná v časopisu Clinical Pharmacology & Therapeutics měla za cíl vyhodnotit vztah mezi expozicí léčivu a odpovědí a prostudovat vliv tohoto vztahu na účinnost a bezpečnost terapie. Specificky se pak věnovala vztahu mezi expozicí perorálnímu AZA a úpravám dávkování.
Autoři využili data ze studií fáze I AZA-MDS-004 a CC-486-CAGEN-001 a fáze III QUAZAR AML-001 k vytvoření populačního FK modelu, který přesně charakterizuje časově-koncentrační profil perorálního AZA u pacientů s AML, myelodysplastickým syndromem a chronickou myelomonocytovou leukémií. Tento model byl vytvořen s pomocí 1933 naměřených hodnot plazmatické koncentrace léčiva u celkem 286 pacientů s mediánem věku 68,5 roku.
Analýza provedená pomocí tohoto modelu potom ukázala, že expozice léčivu v ustáleném stavu (AUCss) a maximální plazmatická koncentrace (cmax) jsou PK parametry, které predikují delší přežití bez relapsu (AUCss: poměr rizik [HR] 0,521; p < 0,001; cmax: HR 0,630; p = 0,013). Expozice léčivu (AUCss) byla dále i prediktorem celkového přežití (HR 0,673; p = 0,042).
Potvrdilo se také, že expozice léčivu ovlivňuje bezpečnost terapie. Pravděpodobnost neutropenie intenzity stupně ≥ 3 se zvyšovala s rostoucí AUCss (poměr šancí [OR] 5,71; 95% interval spolehlivosti [CI] 2,73–12,62; p < 0,001), s vyšší kumulativní AUC cyklů 1‒6 (OR 2,71; 95% CI 1,76–4,44; p < 0,001) a s vyšší cmax v ustáleném stavu (OR 2,38; 95% CI 1,23–4,76; p = 0,012).
Více než polovina pacientů (56,8 %) nepotřebovala žádné úpravy dávky. U části bylo potřeba prodloužit podávání léčiva v rámci cyklu z důvodu relapsu (19,4 %) nebo snížit dávku kvůli nežádoucím příhodám (22,9 %). Byl pozorován trend mezi vyšší AUCss a poklesem nutnosti prodloužení podávání AZA z důvodu relapsu a také nárůstem redukcí dávky kvůli nežádoucím příhodám.
Studie populační farmakokinetiky perorálního AZA potvrdila, že dávka 300 mg denně po dobu 14 dní v rámci 1 cyklu terapie představuje optimální režim, který dokáže vybalancovat klinický benefit (ve smyslu přežití pacientů) s potenciálními bezpečnostními riziky léčby.
(jam)
Zdroje:
1. Hlaváč J., Šíma M., Slanař O. Populační přístup ve farmakokinetické analýze. Klin Farmakol Farm 2023; 37 (3): 102‒107, doi: 10.36290/far.2023.018.
2. Gaudy A., Laille E., Bailey R. et al. Population pharmacokinetics of oral azacitidine, and exposure–response analysis in acute myeloid leukemia. Clin Pharmacol Ther 2023; 114 (4): 845‒852, doi: 10.1002/cpt.2982.
2007-CZ-2400021
Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.
