V patogenezi psoriázy jde o víc než jen o IL-17A

Psoriáza jako komplexní onemocnění

Před rokem 1980 se psoriáza považovala za čistě kožní onemocnění. Teprve když se ukázalo, že cyklosporin používaný pro imunosupresi pacientů po transplantaci u nich zlepšoval i projevy psoriázy, začala se vědecká a lékařská komunita zabývat vlivem imunitního systému na patogenezi tohoto onemocnění. Ukázalo se, že inhibice tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) signifikantně zlepšuje projevy psoriázy. Později se zjistilo, že blokace interleukinu 17 (IL-17) vede k téměř kompletnímu vymizení psoriázy, dobrých výsledků dosahovala rovněž inhibice IL-23.

Signální dráhy T_H1 a T_H17

Rozvoj psoriázy je následkem souhry poruch v systémech vrozené a adaptivní imunity. Dendritické buňky nemocných vylučují cytokiny IL-12 a IL-23. IL-12 stimuluje diferenciaci naivních T buněk na buňky T_H1. Klíčovými působky dráhy T_H1 jsou interferon gamma (IFN-γ) a TNF-α. Druhý jmenovaný se účastní několika procesů v zánětlivé kaskádě psoriázy, například infiltrace zánětlivých buněk do kožních lézí, podpory proliferace keratinocytů a aktivace dendritických buněk a buněk T_H17.

Dráha T_H17 leží přímo v centru patogeneze psoriázy. Naivní T buňky se po stimulaci IL-23 diferencují do buněk T_H17, jež vylučují populaci prozánětlivých cytokinů, včetně IL-17, který je pro rozvoj psoriázy klíčový. Komplexní síť interakcí mezi IL-23, IL-17 a dalšími působky se označuje jako „osa IL-23/IL-17“. Tato dráha spouští kaskádu zánětlivých molekul vedoucí k vazodilataci a angiogenezi, což má za následek ztluštění kůže a erytém charakteristický pro plakovou psoriázu.

Terapeutické ovlivnění osy IL-23/IL-17

IL-23 podporuje přežití a udržování charakteristického fenotypu T_H17 buněk. V současnosti je k dispozici několik léčiv, které blokují aktivitu IL-23 (viz obr.). Inhibice IL-23 však blokuje pouze populaci IL-17 tvořenou buňkami T_H17. IL-17 má několik subtypů, z nichž některé jsou produkovány jinými typy imunitních buněk (např. neutrofily, NK buňkami a žírnými buňkami) a některými epitely. Úskalím léčby je také regulace hladiny IL-17 tak, aby stále plnil svou fyziologickou funkci, což je zejména ochrana před extracelulárními patogeny, například kvasinkami.

Obr.  Signální dráhy T_H1 a T_H17

Cílení léčby psoriázy přímo na IL-17

Rodina interleukinu 17 sestává z několika subtypů, které se liší přítomností dimerů 5 izoforem specifických podjednotek. V patogenezi psoriázy mají svou úlohu IL-17A, IL-17F, IL-17C, IL-17E a heterodimer IL-17A/F. Hladina IL-17A je v psoriatických ložiscích zvýšena přibližně 28×. Primární funkcí IL-17A je rekrutování neutrofilů a aktivace keratinocytů, u nichž stimuluje produkci antimikrobiálních peptidů a prozánětlivých a prorůstových působků. Na podjednotku IL-17A cílí biologická léčiva secukinumab a ixekizumab (viz obr.).

Hladina IL-17F, jež má podobné funkce jako IL-17A, je v ložiscích psoriázy zvýšena přibližně 33×. Bimekizumab, léčivo v pozdních fázích klinického výzkumu, cílí na podjednotky A i F, dosud však není jasné, zda jsou benefity pozorované v klinických hodnoceních sekundárním důsledkem inhibice IL-17A, nebo se na nich podílí i zablokování podjednotky F.

Receptory IL-17 jako terapeutický cíl

Zajímavou možností léčby je monoklonální protilátka brodalumab, jež se váže na podjednotku, kterou sdílejí všechny 4 izoformy receptorů pro IL-17 relevantní pro psoriázu. Hladina IL-17C je v psoriatickém ložisku zvýšená cca 30× a pravděpodobně eskaluje zánět, jedná se o tzv. proinflamatorní smyčky. IL-17C ovlivňuje epidermální tloušťku a zánět v kloubech. Brodalumab blokuje účinek všech 5 subtypů IL-17 a kromě potlačení této signalizace také nepřímo snižuje hladinu IL-23. Nedávno publikovaná metaanalýza naznačuje, že blokáda receptorů pro IL-17 poskytuje lepší výsledky než použití ustekinumabu, secukinumabu nebo inhibice TNF-α adalimumabem, etanerceptem či infliximabem. Přímé srovnání v klinických hodnoceních však zatím není k dispozici.

Závěr

Patogeneze psoriázy zahrnuje komplexní souhru mezi interleukiny 17 a 23. Léčba cílená na osu IL-23/IL-17 vykazuje u pacientů s psoriázou dobrou účinnost. Při rozhodování o výběru terapie hrají kromě mechanismu účinku roli i další faktory – např. vazebná afinita léčiva, dávkovací schéma a nízká imunogenicita.

(este)

Zdroj: Armstrong A. W., Read C., Leonardi C. L., Kircik L. H. IL-23 versus IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: there is more to the story than IL-17A. J Drug Dermatol 2019; 18 (8 Suppl. 2.): s202−s208.