Role rodiny interleukinů 17 v rozvoji psoriázy a využití aktuálních poznatků pro praxi

Cytokiny rodiny IL-17 

Rodina interleukinů 17 (IL-17) zahrnuje 6 subtypů: IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (označovaný také jako IL-25) a IL-17F.  IL-17A a IL-17F vykazují vysoký stupeň homologie (55 %) a většinou jsou exprimovány společně. Sekvence zbývajících subtypů se od IL-17A liší více. Jednotlivé subtypy IL-17 se účastní orgánově specifických pro- i protizánětlivých odpovědí prostřednictvím 6 buněčných receptorů.

IL-17A

• Má klíčovou roli v patogenezi psoriázy.
• Zvyšuje proliferaci a mění diferenciaci keratinocytů.
• Indukuje antimikrobiální peptidy a chemokiny.

IL-17B

• Jeho role v souvislosti s psoriázou není přesně popsána.
• V místech zasažených psoriázou je slabě exprimován.

IL-17C

• Je produkován keratinocyty a dosahuje vysokých koncentrací v místech zasažených psoriázou.
• Autokrinní signalizací podporuje zánět v epitelových buňkách a má synergický efekt s TNF-α.

IL-17D

• Je přítomen v buňkách kosterního svalstva, mozku, tukové tkáně, srdce, plic a pankreatu.
• V imunitních buňkách je exprimován minimálně.
• Patofyziologicky je spojen spíše s revmatoidní artritidou.
• Potlačení jeho funkce dle animálních modelů zvyšuje náchylnost k virovým infekcím.

IL-17E

• Indukuje proliferaci keratinocytů a je schopen aktivovat buňky nespecifického imunitního systému.
• Podporuje kožní zánět a navozuje ztrátu funkce buněčné bariéry.
• Je spojen nejen s kožními zánětlivými onemocněními (atopický ekzém, astma, psoriáza, kontaktní dermatitida, nespecifické střevní záněty).

IL-17F

• Může tvořit heterodimer s IL-17A a vykazuje synergii s IL-17A (inhibice obou vede k výraznému poklesu zánětlivých mediátorů v kůži a kloubních fibroblastech).
• Má vyšší koncentraci v místech postižených psoriázou.
• Vykazuje prozánětlivý efekt na epitelové buňky.

Terapeutické využití rodiny IL-17 

Kromě dráhy IL-17A/IL-23 jsou tedy v patogenezi psoriázy důležité i další procesy zprostředkované zástupci rodiny IL-17. IL-17C a IL-17E stimulují buňky nespecifického imunitního systému a působí výrazně prozánětlivě. IL-17C dále podporuje růst kožních nervů, a proto by potlačení jeho účinku mohlo být prospěšné pro pacienty se silně svědivou a zánětlivou formou psoriázy. IL-17E indukuje cytokiny T_H2 a jeho inhibice by mohla pozitivně ovlivnit doprovodná alergická onemocnění.

Většina biologických antipsoriatik je zaměřena na inhibici TNF-α, IL-12/IL-23 nebo subtypy rodiny IL-17 (především A a F; viz tab. níže). Výhodné je cílení na receptor pro rodinu IL-17. Vazba na podjednotku receptoru A pro IL-17 totiž zabraňuje jak interakci IL-17A a F (a jejich heterodimeru), tak také C a E.

Na myším modelu psoriázy se ukázalo, že samotná blokáda IL-17C vyvolává stimulaci dalších imunitních drah, které se podílejí na perzistenci onemocnění. Tento jev může být odpovědný za ztrátu účinnosti léčby, která cílí pouze na jednoho zástupce rodiny IL-17. Data, jež by tento jev potvrdila i u člověka, však zatím chybějí.

V budoucnu by bylo výhodné stratifikovat pacienty s psoriázou podle dominantních subtypů IL-17 a asociovaných zánětlivých drah. U některých nemocných je psoriáza primárně vyvolána patologickou adaptivní imunitou a dobře reaguje na inhibici IL-23 a IL-17A. Jsou to typicky pacienti, kteří se léčí s psoriázou kratší dobu a další chronické zánětlivé dráhy u nich ještě nejsou aktivované. Mohou to být také nemocní se stabilním onemocněním, které není tolik zánětlivé. Pro nemocné, kteří žijí s psoriázou déle a u nichž nastala aktivace dalších zánětlivých drah, by mohla být vhodná léčba pomocí inhibice více zástupců rodiny cytokinů IL-17. 

Tab.  Přehled biologických léčiv v terapii psoriázy (kromě anti-TNF látek)

(eko)

Zdroj: Lauffer F., Eyerich K., Boehncke W. H. et al. Cytokines of the IL‐17 family in psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges 2020 Jul; 18 (7): 675−681, doi: 10.1111/ddg.14124.