Průlom v terapii cystické fibrózy u pacientů s mutací F508del – dosáhnou na něj již i čeští pacienti

Etiopatogeneze a projevy CF

Cystická fibróza (CF) je multisystémové onemocnění vykazující autosomálně recesivní dědičnost. V Česku je jeho výskyt odhadován na 1 : 2500–4000 narozených dětí. Příčinou CF je porucha transportu iontů apikální membránou buněk zapříčiněná mutací genu CFTR. Výsledkem je tvorba hustého hlenu způsobující většinu klinických projevů nemoci. V klasické formě se projevuje chronickým progredujícím onemocněním dýchacích cest, insuficiencí zevní sekrece pankreatu, poruchou reprodukce u mužů a vysokou koncentrací elektrolytů v potu.

Do dnešní doby je známo přibližně 1800 mutací genu CFTR, přičemž nejčastější je mutace F508del. Výrazné zlepšení zdravotního stavu bylo dosaženo pomocí takzvaných modulátorů (potenciátorů a korektorů) proteinu CFTR. Průlomové klinické studie hodnotící účinnost trojkombinace těchto modulátorů (elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor) u pacientů s cystickou fibrózou přinesly překvapivé a velmi povzbudivé výsledky.

Průběh a výsledky studií

Účinnost trojkombinační terapie u pacientů starších 12 let byla prokázána ve 2 klinických studiích. První byla randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie trvající 24 týdnů, které se zúčastnilo 403 pacientů. V této studii nastalo zlepšení parametru ppFEV₁ (jednosekundové vitální kapacity plic vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty) o 13,8 % oproti výchozím hodnotám v porovnání s placebem. Současně došlo k redukci měřené koncentrace chloridů v potu. Klinicky došlo ke snížení počtu exacerbací respiračních symptomů a zhoršení plicních funkcí a dále ke zlepšení stavu výživy měřeného pomocí body mass indexu (BMI) v porovnání s placebem.

Další klinický výzkum potvrzující účinnost trojkombinační terapie byl koncipován jako multicentrická randomizovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 107 pacientů starších 12 let. Ti byli rozděleni k trojkombinační terapii nebo k léčbě kombinací tezekaftoru a ivakaftoru. Celková doba trvání terapie činila 4 týdny. Na konci studie bylo pozorováno zlepšení v parametru ppFEV₁ o 10 % při trojkombinační terapií v porovnání s dvojkombinační terapií (95% interval spolehlivosti [CI] 7,4–12,6; p < 0,0001). Obdobně jako v předchozí studii bylo pozorováno snížení množství chloridových iontů v potu, větší redukce bylo dosaženo v případě trojkombinační terapie.

Obě terapie přitom byly velmi dobře tolerovány a nebyl zaznamenán žádný případ přerušení léčby. Obecně trojkombinační terapie v dosud publikovaných studiích prokázala velmi příznivý bezpečnostní profil.

Nová naděje i pro české pacienty

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v návaznosti na vynikající výsledky klinických studií loni na podzim schválil trojkombinační terapii elexekaftor/tezakaftor/ivakaftor (léčivý přípravek Kaftrio) u pacientů s cystickou fibrózou starších 12 let s mutací F508del genu CFTR. Evropská léková agentura (EMA) následně v srpnu 2020 schválila tento léčivý přípravek i pro použití v zemích EU, je tak dostupný rovněž pro indikované české pacienty. Nemocní s CF v závažnějším stavu by se u nás měli k léku přednostně dostat v rámci speciálního programu již od tohoto podzimu, což potvrdili mimo jiné představitelé Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR, která terapii hradí.

(holi)

Zdroje:
1. Heijerman H. G. M., McKone E. F., Downey D. G. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019 Nov 23; 394 (10212): 1940–1948, doi: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.
2. FDA. FDA approves new breakthrough therapy for cystic fibrosis. U.S. Food and Drug Administration, 2019 Oct 21. Dostupné na: www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-breakthrough-therapy-cystic-fibrosis
3. EMA. Human medicines highlights. European Medicines Agency, 2020 Sep 4. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/newsletter/human-medicines-highlights-september-2020_en.pdf
4. Lidem s cystickou fibrózou se otevírají nové možnosti léčby. Česká televize, 14. 9. 2020. Dostupné na: https://ct24.ceskatelevize.cz/domaci/3183255-lidem-s-cystickou-fibrozou-se-oteviraji-nove-moznosti-lecby