Lékové interakce inhibitorů tyrosinkináz používaných v terapii NSCLC

Úvod

Příkladem cílené léčby jsou inhibitory tyrosinkináz (TKI) používané v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC – non-small lung cancer). Jedná se o nízkomolekulární látky, které vazbou na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR – epidermal growth factor receptor) blokují signální dráhy, které na buněčné úrovni regulují proliferaci a diferenciaci buňky, a podílí se také na regulaci procesů vedoucích k apoptóze (Skřičková et al., 2016; Seshacharyulu et al., 2012).

Mutace genu pro EGFR vede na úrovni fenotypu k dysregulaci a způsobuje nekontrolovanou buněčnou proliferaci (Seshacharyulu et al., 2012). Výskyt „aktivačních“ mutací (deleční mutace v exonu 19 a nukleotidová substituce L858R v exonu 21) je prokázán u 10–15 % bělošské populace a 40 % Asiatů s diagnostikovaným NSCLC.

Uvedení prvních inhibitorů tyrosinkináz do klinické praxe znamenalo novou cestu léčby NSCLC pro pacienty s průkazem aktivačních mutací genu EGFR (Skřičková et al., 2016). Jako TKI 1. generace (erlotinib, gefitinib) jsou označovány reverzibilní inhibitory EGFR. Ireverzibilní inhibitor EGFR, HER2 a HER3 afatinib je zástupcem 2. generace TKI. Přítomnost „rezistentní“ mutace T790M v exonu 20, která se vyskytuje až u 50–60 % pacientů s progresí při léčbě, je příčinou selhání terapie TKI 1. a 2. generace. Jako TKI 3. generace (osimertinib) jsou pak označovány látky selektivně inhibující EGFR s „aktivačními“ i „rezistentními“ mutacemi bez afinity k nemutované formě EGFR.

Výhodou TKI je možnost jejich podání per os, avšak bylo prokázáno, že biologická dostupnost vykazuje značnou inter- a intraindividuální variabilitu. S výjimkou afatinibu jsou ostatní zmíněné TKI extenzivně metabolizovány. Hlavní cestou metabolické clearance je oxidativní metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450, eliminace probíhá majoritně hepatální cestou. Z uvedeného je zřejmé, že na úrovni biologické dostupnosti i metabolismu může docházet k interakcím s jinými léčivy, k ovlivnění farmakokinetických parametrů a v konečném důsledku i klinického efektu léčby, respektive k případné potenciaci nežádoucích účinků.

Lékové interakce na úrovni biologické dostupnosti

Biologická dostupnost po per os podání je ovlivněna zejména fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva (solubilita, stupeň ionizace), intestinální permeabilitou a galenickou formulací. Erlotinib a gefitinib jsou slabě bazické molekuly. Z toho vyplývá, že koncentrace jejich ionizované (rozpustné a biologicky dostupné) formy klesá se zvyšujícím se pH žaludečního obsahu. Při vyšších hodnotách pH je rozpustnost léčiva snížena a klesá také biologická dostupnost. K této situaci dochází, pokud jsou u pacienta podávána léčiva ovlivňující pH žaludečního obsahu.

Bylo prokázáno, že v případě erolitinibu a gefitinibu dochází k významnému poklesu celkové AUC i C_max (Peters et al., 2014). U TKI vyšší generace (afatinibu a osimertinibu) pak pH žaludečního obsahu nemá významný vliv na biologickou dostupnost (Peters et al., 2014; Vishwanathan et al., 2018). Vzhledem k rozdílné délce působení je u krátkodobě účinkujících antacid dostačující časované podání TKI s odstupem alespoň 2 hodin od užití antacida (Gay et al., 2016). Antiulceróza ze skupiny H₂ antihistaminik zvyšují pH žaludečního obsahu přibližně na 12 hodin, je tedy vhodné podání TKI s 12hodinovým odstupem.

Klinicky nejvýznamnější je pak situace v případě chronického podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI), které pH žaludečního obsahu zvyšují trvale. Jelikož se v případě PPI jedná o nekompetitivní, trvalou inhibici protonové pumpy, jejich účinek v potlačení žaludeční sekrece přetrvává po dobu 12–24 hodin. Pokud není možné se vyhnout současné aplikaci, je doporučeno – vzhledem k opožděnému maximu účinku PPI – podání erlotinibu či gefitinibu časovat 2 hodiny před užitím PPI (van Leeuwen et al., 2017).

Interakce na úrovni metabolismu

S výjimkou afatinibu jsou všechny TKI extenzivně metabolizovány prostřednictvím oxidativního metabolismu cestou cytochromu P450. Hlavní cestou biotransformace gefitinibu jsou izoformy CYP3A4 a CYP3A5, minoritně je také metabolizován cestou CYP2D6. Erlotinib je substrátem CYP3A4 a CYP3A5, vedlejší cestou metabolizace jsou pak izoformy CYP1A2 a CYP2D6 (Teo et al., 2014). Osimertinib je majoritně biotrasformován CYP3A4 a CYP3A5 (Vishwanathan et al., 2018).

Z výše uvedeného vyplývá, že lékové interakce probíhající na úrovni metabolismu lze očekávat u gefitinibu, erlotinibu a osimertinibu. V případě interakce s induktory cytochromu lze očekávat zvýšenou eliminaci těchto léčiv a riziko nedostatečné terapeutické účinnosti. Souběžné podávání inhibitorů cytochromu pak zvyšuje expozici aktivní látce a rizika výskytu nežádoucích účinků. Silnými induktory cytochromu P450 jsou například rifampicin, karbamazepin a fenytoin. Byly provedeny in vivo studie s modelovým induktorem cytochromu CYP3A4 rifampicinem. Indukce cytochromu při souběžném podávání rifampicinu vedla ke snížení celkové AUC a C_max gefinitibu (Vishwanathan et al., 2018), erlotinibu (Rakhit et al., 2005) i osimertinibu (Swaisland et al., 2005).

Minoritní cesta metabolické clearance erlotinibu je zprostředkována izoformou CYP1A2. Látky přítomné v cigaretovém kouři indukují aktivitu tohoto enzymu. Celková expozice a C_max erlotinibu byly u aktivních kuřáků významně snížené (Hamilton et al., 2006; O’Malley et al., 2014).

K opačné situaci dochází, pokud jsou souběžně s TKI podávány inhibitory cytochromu. Lékové interakce inhibitorů a substrátu cytochromu se nejsilněji projeví v případě, že existuje pouze jedna izoforma cytochromu, případně inhibovaná izoforma představuje majoritní cestu biotransformace substrátu. Mezi silné inhibitory cytochromu patří například azolová antimykotika (vorikonazol, flukonazol, itrakonazol). Při souběžném podávání s TKI dochází k nárůstu koncentrace chemoterapeutika a zvyšuje se riziko výskytu nežádoucích účinků. Podání itrakonazolu vedlo ke zvýšení celkové C_max a prodloužení plazmatického poločasu (Swaisland et al., 2005). V jiné studii podání ketokonazolu vedlo k navýšení celkové AUC i C_max erlotinibu (Rakhit et al., 2008). V případě osimertinibu nebyly změny ve farmakokinetických parametrech klinicky významné (Vishwanathan et al., 2018).

Zvýšenou koncentraci erlotinibu lze také očekávat u pacienta užívajícího současně slabší inhibitor obou izoforem CYP3A4 i CYP1A2, například ciprofloxacin (Kletzl et al., 2008).

Interakce na úrovni p-glykoproteinu

P-glykoprotein (p-gp) patří do rodiny transmembránových proteinů, jejichž úloha spočívá především v eliminaci xenobiotik. Majoritně je lokalizován v hepatocytech a také v enterocytech. Jeho aktivita ovlivňuje jak biologickou dostupnost látky po per os podání, tak také její eliminaci hepatální cestou. Erlotinib, afatinib a osimertinib jsou substráty p-gp (Wind et al., 2017, Gao et al., 2016). Induktory p-gp (rifampicin, karbamazepin) tak mohou snižovat jejich biologickou dostupnost zvýšeným efluxem na úrovni enterocytu. Například podání rifampicinu, který je silným induktorem p-gp, vedlo ke snížení biologické dostupnosti a AUC afatinibu, nicméně plazmatický poločas nebyl ovlivněn (Wind et al., 2014).

Opačný efekt pak má souběžná léčba TKI a inhibitory p-gp (například antiretrovirotika, verapamil, amiodaron, azolová antimykotika, cyklosporin, takrolimus). V jedné studii byl jako modelový inhibitor p-gp testován ritonavir. Současné podání ritonaviru a afatinibu vedlo ke zvýšené AUC afatinibu, tento efekt však nebyl významný v případě, že ritovanir byl podán 6 hodin po afatinibu, případně když byla dávka afatinibu zvýšena (Wind et al., 2014).

Shrnutí a závěr

Predikce dopadu lékových interakcí je obtížná z důvodu inter- a intraindividuální variability a komplexnosti procesu interakce. V klinické praxi se však často setkáváme s kombinacemi léčiv, jež se vzájemně ovlivňují. Individuální přístup a znalost lékové interakce umožňují selektovat rizikové pacienty, vyhodnotit rizika a možnosti medikace, cíleně pátrat po manifestaci nežádoucích účinků a vhodným způsobem eliminovat rizika selhání terapie.

PharmDr. Michal Kolorz, Ph.D.
Úsek klinické farmacie, Nemocniční lékárna FN Brno
Univerzitná nemocnica Martin

Literatura u autora