Léčba lupusové nefritidy v praxi

Současný koncept terapie LN

Aktuální doporučení odborných společností i dostupná data z klinického hodnocení cílené léčby LN belimumabem jsme shrnuli v předcházejícím článku. Použití triple terapie, tedy přidání cílené léčby nebo kalcineurinového inhibitoru ke standardní kombinaci imunosupresiv a kortikoidů, v léčbě LN ilustrují následující kazuistiky, jež prezentovala profesorka Ryšavá.

Kazuistika 1: Pacientka s opakovanými vzplanutími LN

Pacientka, nyní ve věku 55 let, má revmatické onemocnění od roku 1993 (diagnóza revmatoidní artritidy). Měla nasazenou trvalou antikoagulační léčbu pro trombofilní stav (leidenská mutace a pozitivita APLA), 2 aborty v anamnéze a hlubokou žilní trombózu (2012). V roce 2003 bylo revmatické onemocnění překlasifikováno na SLE s projevy artritidy, leukopenie, perimyokarditidy, pozitivitou ANAb a anti-dsDNA, slabě ANCA (laktoferin).

Biopticky byla potvrzena také nefritida (třída III A/C se srpky) a u nemocné byla zahájena terapie nízkodávkovaným cyklofosfamidem (CFA) dle protokolu EuroLupus.¹ Po iniciální léčbě byla převedena na mykofenolát mofetil (MMF), který byl následně při remisi onemocnění vysazen z důvodu plánované gravidity. Pacientce se ve 39 letech podařilo otěhotnět a v roce 2009 porodila zdravé dítě.

Opakované relapsy

V říjnu 2010 však došlo k prvnímu relapsu onemocnění zejména s kloubními projevy, pozitivním imunologickým nálezem a malou proteinurií, který byl zaléčen kombinací kortikosteroidů (KS) a azathioprinu (AZA). V únoru 2013 se rozvinul nefritický relaps s vysokou imunologickou aktivitou, AZA byl vysazen, byla zvýšena dávka KS a nasazen MMF. Pozorována byla pouze parciální odpověď, pacientka dospěla do trvalé závislosti na kortikosteroidech a rozvinula se u ní osteoporóza a steroidní diabetes mellitus.

Nasazení cílené terapie

V lednu 2015 přišel další relaps s celkovými projevy, vzestupem proteinurie a imunologickou aktivitou. V březnu 2015 byl vysazen MMF, který pacientka ve vyšších dávkách netolerovala dobře, a současně byla zahájena léčba belimumabem v kombinaci s AZA. Na této terapii pacientka setrvala celkem 7 let, dosáhla remise onemocnění, výrazně se jí zlepšila kondice, vymizela únava. Bylo možné postupné vysazení kortikosteroidů, jež nemocná kontinuálně užívala 20 let. Došlo také ke stabilizaci kostní hustoty a diabetes je nyní bez léčby.

Kombinovaná léčba byla po 7 letech při remisi onemocnění úspěšně vysazena. Hladina komplementu (složka C3) zůstala po vysazení cílené léčby stabilní, pozorován byl pouze nárůst anti-dsDNA protilátek. Pacientka je však stále klinicky i laboratorně v remisi, protilátkový syndrom nevyžaduje žádnou terapii. Užívá pouze symptomatickou léčbu chronického onemocnění ledvin a je bez imunosuprese.²

Kazuistika 2: Pacient s výraznou proteinurií

Muži ve věku 47 let byl SLE diagnostikován v lednu 2024, a to na základě projevů diskoidního lupusu, alopecie, febrilií, artritidy, leukopenie a hemolytické anémie. Skóre SELENA-SLEDAI dosahovalo 14 bodů, imunologicky byla detekována pozitivita ANAb, anti-dsDNA, protilátky proti histonům, snRNP, SM a nízká hladina komplementu. V té době u něj proteinurie činila 0,32 g/den a močový sediment byl v normě.

Byla zahájena léčba methotrexátem v dávce 15 mg/týden s.c., kortikosteroidy a hydroxychlorochinem, což vedlo ke zlepšení stavu. Po 9 měsících se však rozvinul nefrotický syndrom s proteinurií 6 g/den. Přidaly se otoky dolních končetin s těžkou hypoalbuminémií (20 g/l) a během 1 měsíce došlo k progresi proteinurie až na 9 g/den. Krevní tlak zůstával ve fyziologickém rozmezí.

Management lupusové nefritidy

Byla provedena renální biopsie, která odhalila aktivní lupusovou nefritidu (třída III A/C a V) s indexem aktivity 11/24 a indexem chronicity 1/12. Léčba methotrexátem byla nahrazena MMF, kortikoterapie zůstala. Po 2 měsících byl do léčby přidán voklosporin a snížena dávka KS. Na terapii voklosporinem významně klesla proteinurie, snížení pozitivity anti-dsDNA však nebylo příliš výrazné.

Po nasazení voklosporinu došlo k nevysvětlitelnému poklesu eGFR. Následné kontrolní vyšetření ukázalo částečnou stabilizaci hladiny kreatininu. Dle slov profesorky Ryšavé je pokles renálních funkcí „něco, co při terapii kalcineurinovými inhibitory běžně vídáme, a i u voklosporinu je třeba počítat s tím, že renální funkci může přechodně zhoršit“.

Komu nasadit belimumab a komu kalcineurinový inhibitor?

Účinnost a bezpečnost belimumabu v léčbě LN byla prokázána v klinické studii BLISS-LN,³ kalcineurinový inhibitor voklosporin byl hodnocen ve studii AURORA-1.⁴ Sledované cílové parametry i vstupní kritéria těchto hodnocení se však lišily. Ze studie AURORA-1 byli vyloučeni pacienti s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m², proto se u této populace doporučuje spíše belimumab, ačkoliv dat o jeho použití u podskupiny pacientů s nízkou eGFR zatím není mnoho. U pacientů s extrarenálními projevy SLE nebo při problémech s adherencí se belimumab také jeví jako vhodnější.⁵

Naopak u nemocných s velkou proteinurií (≥ 3 g/24 hod) se doporučuje spíše voklosporin vzhledem k možným renálním ztrátám belimumabu z krevního oběhu.⁵ Profesorka Ryšavá odhaduje, že renální ztráty mohou v některých případech dosáhnout až 30 % intravenózně podané dávky. Na svém pracovišti zvažuje zavedení monitorování hladiny belimumabu při léčbě pacientů s LN a těžkou proteinurií, stejně jako je tomu například v případě léčby rituximabem. Dle jejích slov by se dalo předpokládat, že při terapii subkutánní formou belimumabu by vzhledem k pomalejšímu systémovému vstřebávání mohla být sérová hladina léčiva stabilnější, než je tomu v případě intravenózního podání.

Refrakterní LN: Kdy zintenzivnit léčbu?

Podle aktuálních doporučení KDIGO bychom měli zvážit změnu léčby, pokud po 3–4 měsících nedojde k žádnému zlepšení, a dále v případě, že se po 6–12 měsících nedaří dosáhnout parciální renální odpovědi (50% pokles proteinurie a stabilizace či zlepšení funkce ledvin). Změna je doporučena také, pokud po 2 letech terapie nenastane kompletní renální odpověď.⁶

Změna léčby by se podle některých prací měla řídit podle biopticky verifikované aktivity onemocnění.^{7, 8} Renální rebiopsie by měla být zvážena v případě refrakterního onemocnění po > 6 měsících léčby nebo pokud po 12 měsících terapie pozorujeme pouze parciální odpověď, dále při známkách relapsu se zdvojnásobením proteinurie > 1 g/24 hod a také při poklesu GFR bez jasné příčiny. U pacientů v remisi, u nichž je plánováno vysazení udržovací terapie, je taktéž dobré biopticky verifikovat, že není přítomné skryté aktivní onemocnění. Na pracovišti profesorky Ryšavé se rebiopsie provádí před nasazením biologické léčby nebo kalcineurinového inhibitoru, aby se ověřilo, že pozorované symptomy jsou skutečně dány aktivní LN a nejedná se o sekundární postižení v rámci diabetu či hypertenze.

Závěr

LN představuje závažnou komplikaci SLE. Standardní léčbou kortikosteroidy a imunosupresivy se podaří navodit remisi jen u části pacientů. Zavedení cílené léčby s dobrou snášenlivostí⁹ přineslo pacientům řadu benefitů. Aktuální guidelines odborných společností doporučují zvážit u všech pacientů s aktivní LN triple terapii.

(este)

Zdroje:
1. Houssiau F. A., Vasconcelos C., D'Cruz D. et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2002; 46 (8): 2121–2131, doi: 10.1002/art.10461.
2. Ryšavá R. Léčba LN v praxi. Setkání center biologické léčby pro SLE a LN, Praha, 21. 3. 2025.
3. Furie R., Rovin B. H., Houssiau F. et al. Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 2020; 383 (12): 1117–1128, doi: 10.1056/NEJMoa2001180.
4. Rovin B. H., Teng Y. K. O., Ginzler E. M. et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021; 397 (10289): 2070–2080, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X.
5. Frangou E., Bruchfeld A., Fernandez-Juarez G. M. et al. EULAR 2023 recommendations for SLE treatment: synopsis for the management of lupus nephritis: the European Renal Association-Immunonephrology Working Group (ERA-IWG) perspective. Nephrol Dial Transplant 2024; 39 (5): 727–730, doi: 10.1093/ndt/gfad230.
6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lupus Nephritis Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of lupus nephritis. Kidney Int 2024; 105 (1S): S1–S69, doi: 10.1016/j.kint.2023.09.002.
7. De Rosa M., Azzato F., Toblli J. E. et al. A prospective observational cohort study highlights kidney biopsy findings of lupus nephritis patients in remission who flare following withdrawal of maintenance therapy. Kidney Int 2018; 94 (4): 788–794, doi: 10.1016/j.kint.2018.05.021.
8. Malvar A., Alberton V., Lococo B. et al. Kidney biopsy-based management of maintenance immunosuppression is safe and may ameliorate flare rate in lupus nephritis. Kidney Int 2020; 97 (1): 156–162, doi: 10.1016/j.kint.2019.07.018.
9. SPC Benlysta. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/benlysta-epar-product-information_cs.pdf
10. Tesař V. Biologická léčba v doporučení KDIGO a ASN. Setkání center biologické léčby pro SLE a LN, Praha, 21. 3. 2025.