Kombinace mimetik BH3 v experimentálním výzkumu B-buněčných nehodgkinských lymfomů

Deregulace apoptózy u B-NHL a kombinace mimetik BH3

Častým onkogenním mechanismem u B-NHL je deregulace programované buněčné smrti (apoptózy). V důsledku genetických změn, konkrétně chromosomové translokace a genové amplifikace, se zvyšuje exprese antiapoptotických proteinů Bcl2 a Mcl1. Ty sekvestrují proapoptotické proteiny, což vede k přežívání buněk lymfomů.

Mezi slibné léčebné přístupy by mohla patřit kombinace mimetik BH3, jež cílí na mitochondrie a snaží se vyvolat apoptózu jejich destrukcí. Vědci dospěli k poznání, že kombinace dvou různých mimetik BH3, která specificky cílí na odlišné proteiny, jež jsou důležité pro apoptózu, a umožňuje dosáhnout synergie jejich protinádorové aktivity.

Zmíněná skupina protinádorových léků se váže na antiapoptotické proteiny rodiny Bcl2 a vytěsňují proapoptotické proteiny, čímž zahajují sled reakcí vedoucí k apoptóze. Jedná se o specifický inhibitor Bcl2 a specifický inhibitor Mcl1 (S63845).

Cílem výzkumu je jednak studovat mechanismy senzitivity, potažmo rezistence agresivních lymfomů – difuzního velkobuněčného B-buněčného lymfomu (DLBCL) a Burkittova lymfomu (BL) k látce S63845, tj. specifickému inhibitoru Mcl1, a jednak testovat účinnost terapie zaměřené na kombinovanou inhibici proteinů Mcl1 a Bcl2 u preklinických modelů DLBCL a BL. Prováděny jsou experimenty in vitro na panelu ustálených buněčných linií DLBCL a BL i in vivo na panelu 6 modelů agresivních B-NHL založených na transplantaci nádorových buněk lidských pacientů myším (pacientské xenografty).

Význam proteinů Mcl1 a Bcl2 a kombinace jejich inhibitorů

Mcl1 je důležitým antiapoptotickým faktorem u většiny případů BL a části DLBCL, které tak mohou být efektivně inhibovány pomocí látky S63845. S63845 účinně indukuje apoptózu u většiny buněčných linií BL a části DLBCL. Citlivost buněčných linií DLBCL a BL k S63845 je však rozdílná. Klíčovým modulátorem senzitivity DLBCL a BL k S63845 je protein Bcl2 − jeho nonexprese je spojena s citlivostí k S63845, zvýšení exprese Bcl2 citlivost k S63845 snižuje. Protein Bcl2 slouží jako pufr a váže proapoptotické proteiny uvolněné z Mcl1 po expozici S63845.

Protein Mcl1 je také důležitým modulátorem senzitivity k S63845. Míra exprese Mcl1 pozitivně koreluje s citlivostí k S63845 a důležité jsou rovněž interakce Mcl1 s proapoptotickými proteiny – jeho interakce s BIM a BAK1 určují citlivost k S63845 a interakce s proteinem NOXA jsou zase spojeny s rezistencí vůči S63845.

Kombinovaná terapie specificky působícími mimetiky BH3, tedy inhibitoru MCL1 a inhibitoru Bcl2, se in vivo ukázala velmi efektivní u Bcl2-pozitivních preklinických modelů DLBCL a BL.

(esr)

Zdroje:
1. Klánová M., Anděra L., Bražina J. et al. Targeting of BCL2 family proteins with ABT-199 and homoharringtonine reveals BCL2- and MCL1-dependent subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2016; 22 (5): 1138−1149, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1191.
2. Klánová M. et al. Targeting anti-apoptotic MCL1 protein with S63845 is highly effective in aggressive B-cell non-Hodgkin lymphomas with non-expression of BCL2. Abstrakt O06. 21. pražské hematologické dny, 29. 1. 2021. Dostupné na: www.phd.cz/pdf/program-web-3.pdf
3. Čeští výzkumníci hledají cesty, jak porazit agresivní non-hodgkinské lymfomy. 1. LF UK v Praze, 18. 1. 2021. Dostupné na: www.lf1.cuni.cz/cesti-vyzkumnicihledaji-cesty-jak-porazit-agresivni-non-hodgkinske-lymfomy