Imunita po koronavirové infekci jako podle učebnice

Imunitní systém postupně využívá více nástrojů

Po prvním kontaktu s virem se aktivují T a B lymfocyty a selektují se ty varianty buněk, které nejlépe reagují s danou virovou mutací. Z B lymfocytů se vytvoří plazmatické buňky, jež produkují specifické protilátky. Klony buněk, které nejlépe reagují s danou variantou viru, potom tvoří nejvíce protilátek. T a B lymfocyty a plazmatické buňky následně v organismu dlouhodobě přežívají, protilátky izotypu IgG jsou detekovatelné velmi dlouhou dobu (1).

Nesmíme však zapomínat na to, že imunita má více nástrojů. Zejména v počátečních fázích v obraně proti virům hraje významnou roli nespecifická imunita a organismus využívá také zkříženě reagující protilátky, jež má k dispozici z předchozích setkání s jinými infekcemi. Celý proces aktivace specifické imunitní reakce při prvním kontaktu s virem a tvorba nových protilátek trvá přibližně 7–14 dní. Při opakované infekci je imunitní reakce rychlejší, účinnější a vytvářejí se při ní protilátky s vyšší aviditou (tedy lepší schopností vázat antigen).

Změny hladiny protilátek v reálné praxi

Zajímalo nás, jak se mění hladiny protilátek proti koronaviru u neočkovaných osob. Předpokládali jsme podobný průběh jako u jiných infekcí. Poprvé jsme kolísání hladin protilátek popsali ve studii imunity po onemocnění COVID-19, které proběhlo u skupiny seniorů z Domova Břevnice (2). U tohoto souboru 21 osob jsme zachytili produkci protilátek IgG proti S-proteinu po první infekci na jaře 2020, následně jsme zjistili v červenci 2020 pokles protilátek, u některých osob nárůst protilátek v září 2020, opět pokles a znovu nárůst v lednu 2021 (1). U hladiny IgA byl zřejmý pokles v létě 2020, ale postupně během podzimu a zimy 2020 došlo u mnoha osob k nárůstu hladiny protilátek.

Co však bylo důležité, je fakt, že tato skupina seniorů neonemocněla na podzim a v zimě 2020, přestože tehdy byla epidemie v Česku velmi intenzivní. COVID-19, který prodělala tato skupina seniorů na jaře, vedl k vytvoření imunity trvající do ledna dalšího roku. Poté byli senioři očkováni. V domově se COVID-19 vyskytnul v té době dvakrát u zdravotníků, a to v září 2020 a lednu 2021. Předpokládali jsme, že senioři mohli být exponováni koronaviru, ale neměli jsme možnost tuto skutečnost ověřit.

Obr. 1  Produkce IgG a IgA protilátek proti koronaviru u seniorů od dubna 2020 do ledna 2021 (testy ELISA Euroimmun). Hranice indexu pozitivity je 1,1. Barevně jsou odlišeny kategorie dle výsledků virus-neutralizačního testu (VNT). (1)

Poznatky z dlouhodobého testování – série kazuistik

Dlouhodobě jsme sledovali hladiny protilátek také u skupiny 4 neočkovaných žen – zaměstnankyň zdravotnického zařízení.

Naše nejčastěji vyšetřovaná neočkovaná osoba, říkejme jí třeba Anna (46 let), byla poprvé vyšetřena v dubnu 2020 a do srpna 2022 měla provedeno celkem 14 vyšetření IgG anti-S protilátek, 12 vyšetření IgA anti-S protilátek a 7 vyšetření IgG anti-N protilátek. Byly použity stejné testy jako v případě břevnické studie, tedy ELISA Euroimmun. Pro všechny testy platily hraniční hodnoty indexu pozitivity 0,8–1,1. Negativní hodnoty byly u této ženy zjištěny pouze v prvním odběru (viz obr. 2).

Obr. 2  Produkce protilátek u Anny. Hranice pozitivity je 1,1 pro všechny 3 typy protilátek. Hranice negativity (vyznačená na obrázku přerušovanou čarou) je 0,8.

K prvnímu kontaktu s virem v tomto případě došlo zřejmě v červenci 2020 (šedá šipka vlevo). Šlo o setkání s osobou sice netestovanou PCR, ale s absolutní ztrátou čichu a chuti po krátkém respiračním onemocnění. Reakcí u Anny byl nárůst IgG anti-S na hraniční hodnotu. Ke druhému kontaktu s koronavirem (opět wuchanského typu), tentokrát s projevy respiračního onemocnění s horečkou, došlo v prosinci 2020 (černá šipka vlevo). Následný odběr v únoru 2021 ukazuje nárůst IgA a IgG protilátek, ale stále s poměrně nízkými hodnotami. Následoval prudký vzestup hladin protilátek po opakovaném kontaktu s koronavirem (varianta alfa) v březnu 2021 (šedá šipka vpravo). Nárůst byl zřejmý v IgA, méně výrazný byl v IgG protilátkách. Klinické projevy nebyly žádné. Poté IgA pokleslo a až do prosince 2021 se protilátky udržovaly na stabilní hladině. K dalšímu významnému vzestupu IgA a IgG došlo po druhém prodělání nemoci (černá šipka vpravo), a to v lednu 2022 (již varianta omikron). Následoval pokles a přetrvávání protilátek na hladině, která byla vyšší než po první infekci. I přes opakované kontakty s nemocnými lidmi v průběhu léta a podzimu 2022 nedošlo u této osoby k žádné další infekci. Povšimněme si, že po druhém onemocnění došlo k významnému nárůstu IgG proti antigenu N (zelená čára).

Na tomto příkladu je tedy vidět klasická primární imunitní reakce po první nemoci, poté došlo k posílení imunity po kontaktu s vyšší infekční náloží a následně došlo k poklesu, ale nikoliv vymizení protilátek. Je pravdou, že Anna většinou nenosila roušku, tedy nebránila se před kontaktem s běžnou mikroflórou. Opakovaná infekce po roce vedla k opakované stimulaci imunitní odpovědi, významnému vzestupu koncentrací již dříve přítomných protilátek a k nárůstu nových typů protilátek.

Dále jsme sledovali produkci protilátek u 3 žen – říkejme jim Barbora (37 let), Claudia (44 let) a Dáša (33 let), které společně pracovaly v jedné kanceláři a onemocněly současně v březnu 2021. Všechny onemocněly s klinickými projevy respirační infekce včetně zvýšené/vysoké teploty a respiračních projevů, ale bez pneumonie. Změřená produkce protilátek byla u každé ženy jiná. První infekce (černá šipka vlevo na obr. 3–5) byla variantou koronaviru alfa. Po roce u Claudie a Dáši došlo k reinfekci variantou omikron (černá šipka vpravo na obr. 4 a 5). Barbora reinfekci neprodělala.

Všechny čtyři ženy měly po prvním prodělání COVID-19 provedený 3× test buněčné imunity, který byl opakovaně vysoce pozitivní u Barbory a Claudie, naopak u Anny a Dáši byl vysoce pozitivní jen první odběr, poté hodnoty poklesly (data nejsou uvedena a na více měření jsme neměli soupravu). Průběh onemocnění se nijak zvlášť klinicky nelišil, rekonvalescence byla přibližně stejně dlouhá.

Obr. 3  Produkce protilátek u Barbory. Hranice pozitivity je 1,1 pro všechny 3 typy protilátek. Hranice negativity je 0,8.

Obr. 4  Produkce protilátek u Claudie. Hranice pozitivity je 1,1 pro všechny 3 typy protilátek. Hranice negativity je 0,8.

Obr. 5  Produkce protilátek u Dáši. Hranice pozitivity je 1,1 pro všechny tři typy protilátek. Hranice negativity je 0,8.

Z uvedených příkladů je zřejmé, že imunitní reakce proti koronaviru je vysoce individuální a produkce protilátek záleží na mnoha faktorech. Může se stát, že protilátky klesnou na nízké hodnoty, ale pokud se vytvoří, jsou zpravidla dlouhodobě detekovatelné. Opakovaný kontakt s infekcí vede k posílení imunitní reakce, může dojít ke vzniku nových typů protilátek a u našich 3 žen byl průběh druhého onemocnění mírnější než při první infekci. Šlo však o mladé a relativně zdravé ženy, i když dvě z nich (Anna a Barbora) mají kompenzované onemocnění štítné žlázy a další (Dáša) má kompenzované astma.

Diskuse a závěr

Je zřejmé, že z hodnot protilátek nelze predikovat, zda je dotyčná osoba dlouhodobě chráněná před vznikem onemocnění. Přítomnost protilátek ovšem opravňuje k očekávání, že pokud k onemocnění dojde, bude probíhat mírně (3, 4).

Chceme-li při interpretaci sérologických vyšetření použít pojem „hranice protektivity“, musíme jasně sdělit, zda tím myslíme „hranici protektivity vůči onemocnění“ (tu z přítomnosti sérových protilátek odvodit nelze), nebo „hranici protektivity vůči závažnému průběhu“ (ve smyslu rozvoje pneumonie, nutnosti hospitalizace apod.) – a zde nám sérologie pomoci může. Pozitivita protilátek (daná hraniční cut-off hodnotou stanovenou výrobcem) znamená, že dotyčná osoba má neutralizační protilátky, tedy vyšší pravděpodobnost, že je vůči infekci odolná, i když samozřejmě odolnost proti jednotlivým variantám SARS-CoV-2 se může lišit. To potvrzují i údaje ÚZIS (1, 3, 4).

Bohužel zatím nemáme k dispozici rozsáhlejší data. Tušíme však alespoň, kolik neočkovaných osob v Česku prodělalo COVID-19. Z výsledků nejrozsáhlejší české séroprevalenční studie PROSECO vyplynulo, že mezi osobami, které nebyly očkovány a neprodělaly COVID-19, mělo pozitivní protilátky 26 % a mezi těmi, které nebyly očkovány a COVID-19 prodělaly, mělo pozitivní protilátky 91 % (5). Druhá česká séroprevalenční studie Preval II dosud nezveřejnila žádné výstupy (6).

Dlouhodobě nás zajímá, jaká je četnost reinfekcí u osob po jednou prodělané infekci a jak těžký je průběh reinfekcí u osob očkovaných a neočkovaných. Přesnější závěry by bylo možno učinit, pokud by byla k dispozici anonymní data ÚZIS nebo zdravotních pojišťoven, která by u každého pacienta ukázala, kdy prodělal infekci/infekce, kdy/zda byl očkován (a kolikrát) a zda byl hospitalizován (případně z jakého důvodu), případně kdy zemřel (a z jakého důvodu). Bohužel podobná individuální anonymizovaná data zatím nejsou veřejně dostupná.

RNDr. Zuzana Krátká, Ph.D.

RNDr. Tomáš Fürst, Ph.D.

MVDr. Václav Fejt

Literatura:
1. Krátká Z., Fejt V., Kučera R. a kol. Protilátky po prodělaném onemocnění COVID-19 poskytují dostatečnou a dlouhodobou ochranu před reinfekcí. Časopis lékařů českých 2021; 160: 167–175.
2. Fejt V., Krátká Z., Zelená H., Fürst T. Stáří není nemoc: Vývoj hladiny ochranných protilátek proti koronaviru SARS-CoV-2 u seniorů z Domova Břevnice. Časopis lékařů českých 2020; 159: 303–311.
3. Janošek J., Komárek A. Post-infection immunity provides excellent protection from COVID-19 ICU hospitalization during Delta and Omicron waves. Infect Dis (Lond) 2022 Sep 21, doi: 10.1080/23744235.2022.2125575 [Epub ahead of print]. 
4. Krátká Z., Houfková L., Komárek A. COVID-19: Chrání nás víc imunita po infekci, nebo po očkování? proLékaře.cz, 15. 8. 2022.
5. Thon V., Piler P., Pavlík T. et al. Prospective investigation of SARS-CoV-2 seroprevalence in relation to natural infection and vaccination between October 2020 and September 2021 in the Czech Republic. medRxiv 2022.07.21.22277881, doi: 10.1101/2022.07.21.22277881.
6. Ministerstvo spustí studii na přítomnost protilátek u 8 tisíc Čechů. MZ ČR, 7. 9. 2021. Dostupné na: https://koronavirus.mzcr.cz/ministerstvo-spusti-studii-na-pritomnost-protilatek-u-8-tisic-cechu