Faktory ovlivňující dlouhodobou účinnost a snášenlivost bosutinibu u pacientů s chronickou myeloidní leukémií, kteří jsou rezistentní k imatinibu nebo jej netolerují

Bosutinib je duální inhibitor tyrosinkináz SRC a ABL1 s nízkou specificitou pro tyrosinkinázy KIT a PDGFR, jejichž inhibice je spojena s výskytem nežádoucích účinků pozorovaných např. u imatinibu nebo dasatinibu.

Klinická studie fáze I/II

Analýza publikovaná v British Journal of Haematology studovala populaci pacientů účastnících se pokračující klinické studie fáze I/II. Do této studie byli zařazeni dospělí nemocní v chronické fázi Ph+ CML. Před nasazením studijní medikace (bosutinibu) byli léčeni imatinibem, který buď netolerovali, nebo u nich nebyl účinný. Řada pacientů také v rámci předchozí léčby podstoupila cytoredukční léčbu, např. interferonem alfa nebo hydroxyureou.

V rámci této klinické studie byla ve fázi I pomocí eskalace dávek definována základní dávka bosutinibu (500 mg denně per os). Tato dávka byla použita ve II. fázi studie ke stanovení účinnosti a bezpečnosti bosutinibu. Ve fázi II bylo povoleno zvýšení dávky bosutinibu na 600 mg, pokud byla nižší dávka neúčinná (tedy pacient nedosáhl kompletní hematologické remise v týdnu 8 či cytogenetické odpovědi v týdnu 12) a zároveň pokud nebyla léčba doprovázena závažnými nežádoucími účinky (grade 3/4). S ohledem na nežádoucí účinky mohla být dávka studijního léku naopak v průběhu studie snížena.

Z hlediska účinnosti byla sledována odpověď na léčbu s použitím hematologické a cytogenetické odpovědi (CyR), délka trvání odpovědi, přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití pacientů (OS).

Studijní populace a účinnost bosutinibu

Studie se zúčastnilo celkem 286 pacientů, z toho rezistentních k imatinibu bylo 196 a 90 nemocných imatinib netolerovalo. Medián doby podávání bosutinibu činil 24,8 měsíce (rozptyl 0,2−83,4), medián délky sledování pacientů byl 43,6 měsíce (rozptyl 0,6−83,4). Ke snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků bylo přistoupeno u 139 pacientů (49 %), zvýšení dávky na 600 mg bosutinibu denně bylo provedeno u 36 pacientů (13 %).

Kumulativní míra dosažení velké CyR činila 59 % (53−65 %). Pravděpodobnost jejího udržení 4. rok sledování byla 75 % (66−81 %), jak ukázala kalkulace dle Kaplana−Maiera. Kumulativní incidence progrese/úmrtí na léčbě po 4 letech sledování činila 19 % (15−24 %). Dvouletého přežití dosáhlo 91 % pacientů (87−94 %), přičemž vyššího procenta dvouletého OS dosáhli pacienti netolerující imatinib (98 %) oproti pacientům rezistentním (88 %).  

Faktory predikující odpověď na léčbu a přežití

K predikci získání či udržení velké i kompletní CyR po 3 a 6 měsících léčby by dle výsledků analýzy bylo možné použít následující počáteční charakteristiky pacientů:

• předchozí cytogenetická odpověď na imatinib,
• dosažení velké CyR před zahájením léčby,
• předchozí terapie interferonem alfa,
• doba prodlevy od stanovení diagnózy do podání imatinibu  (méně či více než 6 měsíců), 
• poměr buněk s Ph+ ≤ 35 %.

Jediným signifikantním prediktorem nižšího OS byl výchozí stav mutace BCR-ABL1 (bosutinib-insensitive mutations vs. no mutations; poměr rizik 3,35; 95% CI 1,11−10,14; p = 0,0325).

Bezpečnost a nežádoucí účinky

Nejběžnějším nežádoucím účinkem byl průjem, vyskytující se u 86 % pacientů. Většinou nebyl závažný a trval krátce (medián délky trvání v jakémkoliv stupni závažnosti činil 1 den a medián celkové délky trvání 27 dnů). Incidence průjmu má s časem klesající tendenci. Grade 3 se projevil u 29 pacientů (10 %), grade 4 u žádného. Jako jediný prediktor průjmu grade 3/4 byla zjištěna výchozí přítomnost bosutinib-senzitivní mutace BCR-ABL1 (bosutinib-sensitive mutations; poměr rizik 3,25; 95% CI 1,03−10,22; p = 0,0444). Tato korelace však vyžaduje další ověření.

Z hematologických nežádoucích účinků byly nejčastější trombocytopenie (42 %, grade 3/4 26 %), anémie (27 %, grade 3/4 11 %) a neutropenie (16 %, grade 3/4 9 %). Medián délky trvání v jakémkoliv stupni závažnosti byl 15, 17 a 17 dnů. Zvýšení jaterních enzymů AST/ALT bylo zaznamenáno u 25 % pacientů, a to většinou brzy po zahájení léčby, s mediánem trvání 26 dnů pro jakýkoliv stupeň závažnosti. Kardiovaskulární nežádoucí účinky byly méně časté, vyskytla se např. hypertenze (7 %) nebo angina pectoris. Pacienti starší 65 let měli vyšší incidenci nespecifických nehematologických nežádoucích účinků (např. únavy, dušnosti, snížení chuti k jídlu).

Závěr

V rámci této klinické studie bosutinib potvrdil svou účinnost i zvladatelnou toxicitu u pacientů v chronické fázi CML. Nalezené prediktivní faktory mohou napomoci identifikovat pacienty, kteří by mohli mít z terapie bosutinibem největší klinický benefit.

(jam)

Zdroj: Brümmendorf T. H. et al. Factors influencing long‐term efficacy and tolerability of bosutinib in chronic phase chronic myeloid leukaemia resistant or intolerant to imatinib. Br J Haematol 2016; 172 (1): 97−110, doi: 10.1111/bjh.13801.