Do třetice všeho dobrého aneb kdy a proč nastává správný moment pro okrelizumab v terapii RS – kazuistiky

Příběh první: David, nebo Goliáš? Ani jedno, ale léčba šitá na míru

26letý pacient, dosud kromě nikotinismu zcela zdravý, pocítil první zdravotní obtíže v roce 2004. Jednalo se o týden trvající vertigo, které v průběhu týdne spontánně odeznělo. Když se však v roce 2008 objevila slabost pravostranných končetin s dysesteziemi pravé horní končetiny, vyhledal neurologické vyšetření. To odhalilo centrální pravostrannou parézu. Po časném doplnění magnetické rezonance (MRI) s nálezem mnohočetných ložisek supra- a infratentoriálně i v oblasti krční míchy, v některých případech enhancujících, a po vyšetření likvoru s odpovídajícím nálezem byla stanovena diagnóza RS. Pacient byl zaléčen 3 g i.v. methylprednisolonu a vzhledem k vysoké aktivitě nemoci byla zahájena terapie anti-CD52 protilátkou alemtuzumabem.

I po podání 2. cyklu v roce 2009 však byla při každém z následujících MRI vyšetření v ročním intervalu až do roku 2019 patrná progrese nálezu, v některých případech s řadou enhancujících ložisek. Pacient byl opakovaně přeléčen vysokými dávkami glukokortikoidů, v letech 2013, 2015 a 2017 byly podány další cykly alemtuzumabu. Bohužel ani to nevedlo ke stabilizaci onemocnění. V roce 2017 proběhla lehká senzitivní ataka, v roce 2018 středně těžká kmenová ataka a v lednu 2019 další, tentokrát středně těžká senzitivní ataka.

Vývoj nemoci si tedy vyžádal jednoznačně přehodnocení terapeutického postupu. Vzhledem k tomu, že alemtuzumab je vlastně takovým „Goliášem“ mezi vysoce účinnou chorobu modifikující terapií (DMT) RS, i vzhledem ke značné aktivitě nemoci připadali v úvahu zejména 2 další zástupci vysoce účinné DMT – natalizumab a okrelizumab (anti-CD20). Protilátkový index viru Johna Cunninghama (JCV) byl pozitivní a zároveň byla prokázána zvýšená koncentrace CD19⁺ lymfocytů (proxy CD20⁺ lymfocytů). Zahájena tedy byla terapie okrelizumabem.

A jak to bylo dál? Nález na MRI v letech 2020, 2021, 2022 i 2023 a stejně tak i klinický obraz jsou stacionární. Poslední známá hodnota na Kurtzkeho škále (EDSS) v roce 2023 činila 2,5.

Příběh druhý: Čas na změnu

Paleta DMT se rozšiřuje zejména v posledních letech, velmi dynamicky se mění i úhradová kritéria. Dnešní pacienti tak na změnu terapie zpravidla nemusejí čekat tak dlouho jako jejich předchůdci v minulých dekádách.

Příkladem je 27letá dosud zcela zdravá pacientka, která dorazila na neurologii v roce 2021. Důvodem byla hypestezie v oblasti trupu (od Th10 distálně) a levé dolní končetiny, u které zároveň referovala i svalovou slabost. MRI vyšetření mozku a krční páteře prokázalo 11 supratentoriálních ložisek, v mozkomíšním moku byla potvrzena syntéza oligoklonálních pásů. Po podání 3 g i.v. methylprednisolonu činila hodnota EDSS 1,5. Přetrvával syndrom zadních provazců a levostranná hyperreflexie. Byla stanovena diagnóza definitivní RS a zahájena terapie glatiramer acetátem.

Další ataka však na sebe nenechala dlouho čekat. V roce 2022 pacientka přišla na kontrolu pro znovuobjevení hypestezie trupu, nově se objevila porucha hybnosti pravé dolní končetiny, limitace chůze na cca 1 km a parestezie dolních končetin. Progrese byla patrná i na MRI. Podání 5 g methylprednisolonu naštěstí vedlo k odeznění těchto nových obtíží. Vzhledem k aktivitě nemoci byla zahájena terapie okrelizumabem, v dalším průběhu již byl klinický i MRI obraz stacionární.

Příběh třetí: Bezpečnost na prvním místě

20letá pacientka, dosud kromě nikotinismu zdravá, byla prvně vyšetřena neurologem v roce 2007 pro poruchu citlivosti s hranicí čití v úrovni Th10. Neurologické vyšetření dále odhalilo mírnou hyperreflexii na dolních končetinách s pravostrannou převahou a snížení břišních reflexů. Na MRI byla prokázána vícečetná demyelinizační ložiska supra- i infrotentoriálně, z toho 2 enhancující. Vyšetření likvoru prokázalo 12 oligoklonálních pásů, z nich 8 bez korelátu v séru, a lymfocytovou pleocytózu. Vzhledem k naplnění McDonaldových kritérií byla stanovena diagnóza definitivní RS. Po zaléčení 3 g i.v. methylprednisolonu přetrvávala pouze lehká taktilní hypestezie plosek. Byla zahájena léčba interferonem beta-1a. Pacientka zanechala kouření, byla jí doporučena pravidelná fyzická aktivita.

V roce 2009 nicméně prodělala retrobulbární neuritidu, během 2 dní došlo na pravém oku k téměř kompletní ztrátě zraku. Byla zaléčena 3 g methylprednisolonu, po kterých došlo parciální úpravě, ale po další zaléčené retrobulbární neuritidě vpravo v témž roce přetrval reziduální centrální skotom. Progrese nálezu byla patrná i na MRI. Pacientka byla eskalována na intravenózní natalizumab. V dalším průběhu byla dlouhodobě stabilizována s hodnotou skóre EDSS 3, nové relapsy se neobjevily. Stabilní byl i nález na MRI. Protilátkový index JCV se držel pod hodnotou 0,9. 

Zlom nastal až v roce 2019. JCV index stoupl na 1,8. Doplněné vyšetření mozkomíšního moku i test na JCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) byly bez pozoruhodností, stejně tak nález rozsahu ložiskového postižení byl stacionární, bez podezření na progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Z důvodu zvýšeného rizika možného rozvoje PML však byla indikovaná změna terapie. I s ohledem na riziko rebound fenoménu padla volba na intravenózní okrelizumab. Kromě opakovaných nekomplikovaných zaléčených labiálních herpetických infekcí a několika lehkých infekcí horních cest dýchacích byl zdravotní stav pacientky během dalšího sledování bez výskytu relapsů a zcela stacionární, a to včetně MRI nálezu. V roce 2023 přetrvává hodnota EDSS 3.

Dekáda pokroků v terapii RS

Druhá dekáda 21. století je spojená s řadou klíčových pokroků v terapii RS. Jedním z nich je příchod léčby cílící na B lymfocyty a průkaz zásadní role B lymfocytů v etiopatogenezi této choroby. Již od počátku onemocnění totiž na mozkových plenách a v okolí zánětlivých lézí formují ektopické lymfoidní folikuly a poškozují centrální nervový systém prostřednictvím prezentace antigenu a ovlivnění dalších složek imunitního systému, sekrece prozánětlivých cytokinů, solubilních neurotoxických faktorů a produkce autoprotilátek. B lymfocyty jsou navíc rezervoárem viru Epsteina a Barrové (EBV) − jednoho ze zásadních rizikových faktorů rozvoje a potenciálně i aktivity RS.

Dalším velký pokrok potom představuje stále narůstající podíl pacientů léčených již od raných fází nemoci vysoce účinnou terapií (modulátory S1P, DMT cílící na molekulu CD20, natalizumab, alemtuzumab, kladribin). Tento přístup je sice ve srovnání s eskalační terapií (nasazení nejprve základních DMT) spojen s obecně horším bezpečnostním profilem, nicméně je již publikována řada důkazů o jednoznačně superiorní efektivitě tohoto přístupu. Při důsledném monitorování bezpečnosti tak pacient může profitovat z vysoce účinné terapie za minimálních rizik. Zároveň je důležité zmínit, že RS je velmi variabilní onemocnění s řadou paralelně probíhajících patologických procesů, a odpovídavost na jednotlivé typy terapie je tedy interindividuálně odlišná. Proto je třeba stále přehodnocovat jak prognostické markery, tak individuální charakteristiky a terapii upravovat na míru konkrétnímu pacientovi. V neposlední řadě je pak třeba nezapomínat na nefarmakologická opatření podporující efektivitu DMT a omezující výskyt jejích nežádoucích účinků – zejména zdravý životní styl včetně pravidelné fyzické aktivity a samozřejmě zanechání kouření.

MUDr. Dominika Šťastná, Ph.D.
Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Literatura:
1. Šťastná D., Menkyová I., Horáková D. Okrelizumab již od první ataky roztroušené sklerózy – milník v úhradových kritériích. Neurologie pro praxi 2022; 23 (4): 312–316, doi: 10.36290/NEU.2022.030.
2. Šťastná D., Vaněčková M., Horáková D. Časná vysoce účinná léčba roztroušené sklerózy: terapeutický úspěch navzdory bezpečnostním překážkám. Neurologie pro praxi 2023; 24 (6): 469–473, doi: 10.36290/neu.2023.074.
3. Brown J. W. L., Coles, A., Horáková D. et al. Association of initial disease-modifying therapy with later conversion to secondary progressive multiple sclerosis. JAMA 2019; 321 (2): 175–187, doi: 10.1001/JAMA.2018.20588.
4. Harding K., Williams O., Willis M. et al. Clinical outcomes of escalation vs. early intensive disease-modifying therapy in patients with multiple sclerosis. JAMA Neurol 2019; 76 (5): 536–541, doi: 10.1001/JAMANEUROL.2018.4905.
5. He A., Merkel B., Brown J. W. L. et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol 2020; 19 (4): 307–316, doi: 10.1016/S1474-4422(20)30067-3.
6. Hrnčiarová T., Drahota J., Spelman T. et al. Does initial high efficacy therapy in multiple sclerosis surpass escalation treatment strategy? A comparison of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in the Czech and Swedish national multiple sclerosis registries. Mult Scler Relat Dis 2023; 76: 104803, doi: 10.1016/J.MSARD.2023.104803.
7. Prosperini L., Mancinelli C. R., Solaro C. M. et al. Induction versus escalation in multiple sclerosis: a 10-year real world study. Neurotherapeutics 2020; 17 (3): 994–1004, doi: 10.1007/S13311-020-00847-0.
8. Spelman T., Magyari M., Piehl F. et al. Treatment escalation vs immediate initiation of highly effective treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: data from 2 different national strategies. JAMA Neurol 2021; 78 (10): 1197–1204, doi: 10.1001/JAMANEUROL.2021.2738.
9. Uher T., Krásenský J., Malpas C. et al. Evolution of brain volume loss rates in early stages of multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8 (3): e979, doi: 10.1212/NXI.0000000000000979.
10. Šťastná D., Drahota J., Lauer M. et al. The Czech National MS Registry (ReMuS): data trends in multiple sclerosis patients whose first disease-modifying therapies were initiated from 2013 to 2021. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Rep 2023 Apr 28, doi: 10.5507/BP.2023.015.
11. Cree B. A. C., Oksenberg J. R., Hauser S. L. Multiple sclerosis: two decades of progress. Lancet Neurol 2022; 21 (3): 211–214, doi: 10.1016/S1474-4422(22)00040-0.
12. Calabresi P. A. B-cell depletion – a frontier in monoclonal antibodies for multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376 (3): 280–282, doi: 10.1056/NEJME1614717.
13. Bjørnevik K., Cortese M., Healy B. C. et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022; 375 (6578): 296–301, doi: 10.1126/SCIENCE.ABJ8222.