Bukálně aplikovaný midazolam nabízí snadnou aplikaci a rychlý účinek

Metodika a průběh studie

Multicentrická intervenční nerandomizovaná studie fáze III probíhala od října 2017 do srpna 2019 na 28 pracovištích. Zařazeni byli pediatričtí pacienti s generalizovaným tonicko-klonickým SE doprovázeným ztrátou vědomí, kteří předtím nedostali okamžitou léčbu a podařilo se pro ně získat informovaný souhlas rodičů/zákonného zástupce. 25 pacientů ve věkovém rozmezí 3 měsíce až 18 let (9 chlapců, 16 dívek) dostávalo hydrochlorid midazolamu (MHOS 5 mg/ml) v dávce podle věku. Průměrná doba mezi začátkem záchvatu a podáním MHOS činila 21,2 min.

Z hlediska účinnosti představoval primární cíl počet pacientů, u nichž došlo k ukončení záchvatu během 10 minut a absenci záchvatů 30 minut od podání. Sekundární cíl zahrnoval pacienty, u nichž došlo k zastavení záchvatu do 10 minut po podání dávky s absencí záchvatů po dobu 1, 4 nebo 6 hodin. Hodnocení bezpečnosti zahrnovalo výskyt respirační deprese a frekvenci nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAEs). Byl také posuzován farmakokinetický profil.

Výsledky

Primárního cíle, a tedy terapeutického úspěchu dosáhlo 80 % účastníků (95% interval spolehlivosti [CI] 64,3–95,7). Záchvaty ustoupily během 10 minut po podání u 84 % dětí (95% CI 60,8–94,1). Z 25 pacientů zaznamenalo návrat k vědomí 60,0 % do 10 minut po podání dávky (95 % CI 37,7–76,5), 68,0 % do 30 minut a 76,0 % do 2 hodin (95% CI 52,0–89,1). Z 21 pacientů, u nichž došlo k zastavení záchvatů během 10 minut, 17 nemělo další záchvat po dobu alespoň 1 hodiny (68,0 %; 95% CI 49,7–86,3), 9 po dobu alespoň 4 hodin (36,0 %; 95% CI 17,2–54,8) a 8 po dobu alespoň 6 hodin (32,0 %; 95% CI 13,7–50,3). U 1 pacienta (4,0 %) došlo k recidivě záchvatu během 30 minut. Použití záchranné medikace bylo nutné u 4 dětí (16,0 %).

Po jednotlivých dávkách 2,5–10 mg midazolamu činila průměrná maximální plazmatická koncentrace (C_max) 78,0 ng/ml (směrodatná odchylka [SD] 16,4), průměrný čas do dosažení maximální koncentrace (t_max) 20,5 min (SD 3,31) a průměrný poločas (t_1/2) 136 min (SD 55,0). Plocha pod křivkou (AUC_0–∞) byla spočtena na 5847 (SD 2599) min⋅ng/ml. Z výsledků vyplynulo, že k zastavení záchvatů není nutné dosáhnout maximální plazmatické koncentrace.

U 9 z 25 léčených pacientů (36,0 %) se vyskytlo celkem 13 TEAEs. Možná spojitost nežádoucí příhody s podáním midazolamu byla identifikována u 2 účastníků (12,0 %) − u jednoho se projevily průjem a sedace, u druhého respirační deprese. Výskyt závažných a těžkých TEAEs byl nízký (3 účastníci; 12 %).

Závěr

Účinnost, bezpečnost a farmakokinetický profil MHOS zjištěné v této studii byly v souladu s předešlými pozorováními. Ve srovnání s intravenózní léčbou nabízí MHOS snadnější aplikaci, která může zkrátit dobu terapie a minimalizovat následky prodloužených záchvatů.

(lkt)

Zdroj: Yoshinaga H., Benitez A., Takeda S. et al. A phase 3 open-label study of the efficacy, safety and pharmacokinetics of buccally administered midazolam hydrochloride for the treatment of status epilepticus in pediatric Japanese subjects. Epilepsy Res 2021 Aug; 174: 106651, doi: 10.1016/j.eplepsyres.2021.106651.