Kombinace ivosidenib + azacitidin v pivotní studii AGILE zlepšila míru dosažení úplné remise (CR) a celkové přežití (OS) oproti AZA podávanému s placebem (PBO) u pacientů s nově diagnostikovanou AML s mIDH1. Jak ukazují studie, vysoce prediktivní, co se týká relapsu i přežití, je posouzení měřitelné reziduální nemoci (MRD) prostřednictvím NGS.
V analýze dat ze studie AGILE bylo hodnoceno 173 vzorků od 33 pacientů léčených kombinací IVO + AZA a 10 užívajících AZA + PBO. Informace o klinické odpovědi vycházely z primární analýzy (tj. z dat k 18. březnu 2021), data ohledně OS potom z aktualizace k 30. červnu 2022. Medián počtu výchozích mutací činil 4 (rozpětí 1–10) na 1 pacienta, medián počtu hodnocení MRD 3 (rozpětí 1–9) a medián období sledování 189 dní (rozpětí 49–875). Ve skupině, která dostávala IVO + AZA, bylo 5 (15,2 %) pacientů s potvrzenými relapsy, všichni měli detekovatelnou MRD (MRDpoz) při posledním posouzení před relapsem. U 1 pacienta byla zjištěna změna z negativity (MRDneg) na MRDpoz („MRD relaps“) 169 dní před zjevným klinickým relapsem. Z 23 nemocných léčených IVO + AZA bez MRDneg odpovědi bylo 16 naživu v čase aktualizace dat, OS se pohybovalo mezi 20,3 a 48,9 měsíce.
Kombinace IVO + AZA navodila molekulární negativitu MRD přibližně u jedné třetiny pacientů reagujících na léčbu. Nejčastěji byly reakce MRDneg pozorovány do 1. dne 7. cyklu (C7D1). V rameni IVO + AZA byly míra přežití bez události po 12 měsících a OS po 24 měsících numericky vyšší u pacientů s odpovědí na léčbu a MRDneg (80,0 vs. 60,6 % u MRDpoz a 88,9 vs. 72,3 % u MRDpoz), ale rozdíly nedosáhly statistické významnosti. V době konání kongresu ASH 2023 probíhaly další analýzy, včetně zjišťování asociací mezi specifickými molekulárními změnami, MRD odpovědí a OS.
Pro pacienty s AML a mIDH1 jsou dostupné 2 kombinované režimy používané v předních liniích: hypomethylační léčivo (HMA) + IVO a HMA + venetoklax (VEN). Dosud nebylo provedeno jejich robustní porovnání, jen malé post hoc analýzy. Američtí výzkumníci proto retrospektivně hodnotili výsledky obou zmíněných režimů u velké kohorty pacientů s nově diagnostikovanou AML smIDH1 nevhodnou k intenzivní chemoterapii. K čemu dospěli, přiblížil v rámci kongresu ASH 2023 jeden z autorů dr. B. Douglas Smith z Univerzity Johnse Hopkinse v Baltimoru.
Studijní soubor tvořilo 283 pacientů (182 dostávalo HMA + IVO, 101 užívalo HMA + VEN), u nichž bylo k zahájení terapie přistoupeno v období od listopadu 2021 do listopadu 2022, což umožnilo minimální dobu sledování 6 měsíců. Výchozí charakteristiky nemocných se v obou skupinách podobaly. Medián věku činil 63 let, 65,7 % tvořili muži. Medián doby sledování od zahájení léčby byl 7,1 (HMA + IVO) vs. 8,1 měsíce (HMA + VEN). Na výsledky testu mutací se čekalo 7 dnů, k zahájení léčby došlo do 14–20 dnů od stanovení diagnózy.
Kompletní remise (CR) plus kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů nebo neúplnou obnovou trombocytů (CRi/CRp) dosáhl větší podíl pacientů léčených kombinací HMA + IVO (63,2 vs. 49,5 %; p = 0,025). Medián doby do první biopsie kostní dřeně činil 56 dní bez ohledu na studijní skupinu a medián času do nejlepší odpovědi 3,3 (HMA + IVO) vs. 4,1 měsíce (HMA + VEN; p = 0,002). Kombinace HMA + IVO byla účinnější také při porovnání 6měsíčního přežití bez příhody (EFS; 56,0 vs. 39,6 %, poměr rizik [HR] 0,773; p = 0,044).
Pro oba režimy platilo, že v 37 % případů musely být přerušeny. Podobná byla rovněž incidence toxicity kromě febrilní neutropenie (FN) do 30 dnů od zahájení léčby, která byla častější při podávání HMA + VEN (7,9 vs. 1,6 %; p = 0,009). Pacienti užívající HMA + IVO měli o 61 % nižší relativní riziko (RR) nutnosti akutní péče v prvních 12 týdnech (42,9 vs. 70,3 %; p < 0,001). Řešila se také intenzita léčby venetoklaxem. Pouze v 22,8 % případů se jednalo o plnou intenzitu v souladu se souhrnem údajů o přípravku, 44,6 % pacientů nebylo schopno užívat VEN alespoň 11 dnů z 28denního cyklu, což mohlo ovlivnit účinnost režimu HMA + VEN. Navzdory tomu nemocní užívající HMA + VEN měli vyšší časnou incidenci FN a větší celkovou potřebu využití akutní péče.
Účinnost v tomto hodnocení v reálné praxi byla konzistentní s poznatky v klinické studii AGILE (IVO + AZA). Velký význam má zajištění časného testování mutací –u pacientů s nově diagnostikovanou AML s mIDH1 umožní zvážit využití kombinace IVO + AZA jako léčby volby v předních liniích.
(esr)
Zdroje:
1. DiNardo C. D., Marchione D., Heuser M. et al. Abstract 4305: Molecular measurable residual disease in patients with newly diagnosed mIDH1 acute myeloid leukemia treated with ivosidenib + azacitidin. 65th ASH Annual Meeting and Exposition, San Diego, 2023 Dec 11.
2. Smith B. D., Lachowiez C. A., Ambinder A. J. et al. Abstract 971: A comparison of acute myeloid leukemia (AML) regimens: Hypomethylating agents combined with ivosidenib or venetoclax in newly diagnosed patients with IDH1 mutations: a real-world evidence study. 65th ASH Annual Meeting and Exposition, San Diego, 2023 Dec 11.
