Analýza antiobezitik, odmítnuté nádory, vadné mitochondrie a omlazené myši – „jednohubky“ z výzkumu 2025/8

Nová antiobezitika se mohou pojit se zvýšeným rizikem některých onemocnění

Léčiva z třídy agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA), která svou klinickou dráhu zahájila jako antidiabetika, jsou na základě svého pleiotropního efektu nyní využívána v léčbě řady onemocnění a také pro snižování tělesné hmotnosti u obézních jedinců. Nedávno byla publikována analýza dat téměř 2 milionů diabetiků, kteří zahájili léčbu různými třídami antidiabetik (GLP-1RA, deriváty sulfonylurey, gliptiny či glifloziny) a byli poté sledováni po dobu více než 3 let. Nasbíraná data potvrdila, že GLP-1RA snižují riziko mnoha onemocnění, například kardiovaskulárních, cévních mozkových příhod, poruch koagulace nebo neurokognitivních poruch. Zajímavý byl jejich konzistentní vliv na závislosti (u nichž bylo pozorováno snížení výskytu o 13 %) a na psychotické poruchy (snížení rizika o 18 %). Mohlo by to zřejmě souviset s mechanismem působení GLP-1RA na mozková centra související s kontrolou impulzů a odměňováním.

Studie, jíž se účastnili především starší bílí muži (data pocházejí ze sítě zdravotní péče pro americké vojenské veterány), však našla také rizika potenciálně související s užíváním GLP-1RA. Terapie se pojila například s 11% zvýšením rizika artritidy. Nalezeno bylo i zvýšené riziko pankreatitidy, a to dokonce o 146 %. V rámci studie byl sledován vliv terapie na celkem 175 onemocnění, nebylo však provedeno přiřazení kontrolních kohort dle demografických a dalších vstupních podmínek. Nelze tedy vyloučit přítomnost zavádějících proměnných. Klinickou relevanci výsledků zatím nelze hodnotit, autoři totiž neuvádějí prevalenci onemocnění v jednotlivých skupinách, ale pouze relativní riziko výskytu.^{1, 2}

Jak přimět imunitní systém zaútočit na nádor? Zkoušejí se prasečí cukry

Autoři čerstvě publikovaného výzkumu vyvinuli virus, který je schopen označit nádorovou tkáň prasečími sacharidy a spustit tak reakci analogickou odmítnutí transplantovaného orgánu. Zkombinovali při tom onkolytický virus newcastleské choroby (pseudomor drůbeže), který sám o sobě není schopen vyvolat dostatečně silnou imunitní odpověď proti nádoru, s genem pro α-1,3-galaktosyltransferázu. Tento enzym tvoří sacharidy odvozené od galaktózy, jež jsou přítomné na povrchu prasečích buněk a jsou zodpovědné za bouřlivou imunitní reakci při odmítnutí prasečího orgánu lidským příjemcem.

Terapie modifikovaným virem se osvědčila u makaků s nádorem jater. Proto byla provedena pilotní studie, v jejímž rámci byl virus podán intravenózní nebo intraperitoneální infuzí 23 pacientům v terminálním stadiu nádorového onemocnění. Spektrum nádorů bylo velmi široké – jednalo se o onemocnění jater, jícnu rekta, kůže, plic, vaječníků, prsu a cervixu. Po 2 letech sledování dosáhli 2 pacienti částečné odpovědi na léčbu, u 5 bylo onemocnění stabilní, pouze u 2 nemocných nenastal žádný přínos a u zbytku došlo k počáteční odpovědi či stabilizaci onemocnění a následné progresi. Vědci nyní plánují provést další studie s větším počtem účastníků.^{3, 4}

Nádorové buňky používají pro oklamání imunitního systému vadné mitochondrie

Japonští vědci ukázali, že nádorové buňky jsou schopné „otrávit“ buňky imunitního systému tím, že je naplní defektními mitochondriemi. Původně se přitom myslelo, že tyto membránové organely si každá buňka musí vyrobit sama a že v ní poté zůstanou. V tkáňových kulturách ale nádorové buňky byly schopné si přivlastňovat zdravé mitochondrie T lymfocytů. Biologové proto provedli analýzu vzorků několika onkologických pacientů, v níž porovnali mitochondrie nádorových buněk s organelami tumor infiltrujících lymfocytů (TIL). U 3 pacientů nesly nádorové buňky ve svých mitochondriích stejné mutace jako mitochondrie TIL, což naznačovalo, že poškozené mitochondrie jsou schopné přestupu z nádorové buňky do zdravé.

Výzkumníci poté vytvořili tkáňovou kulturu nádorových buněk s fluorescenčně značenými mitochondriemi, kterou pěstovali společně s TIL. Po 24 hodinách bylo možné detekovat přítomnost značených mitochondrií v imunitních buňkách. Po 15 dnech tyto od nádoru odvozené mitochondrie v lymfocytech téměř nahradily populaci původních mitochondrií. Lymfocyty pak měly sníženou schopnost replikace a vyšší pravděpodobnost buněčné smrti. U myšího modelu se ukázalo, že TIL s nádorovými mitochondriemi vykazovaly známky vyčerpání T buněk a ztrátu protinádorové aktivity. Zdá se, že výměna mitochondrií by mohla hrát roli v imunitním úniku nádoru a onkologie by tak měla hledat také léčiva cílená na zamezení mitochondriálnímu transferu. Nejprve však bude třeba mechanismus potvrdit na větším vzorku pacientů.^{5, 6}

Omlazující kůra injekcí microRNA? Zatím jen u myší

Stárnutí organismu je podmíněno buněčnou senescencí. Během tohoto procesu buňky ztrácejí schopnost se replikovat a do svého okolí uvolňují prozánětlivé působky, což snižuje odolnost organismu vůči onemocněním i schopnost hojení. Prozánětlivý stav se pojí s nádorovým bujením, kardiovaskulárními chorobami, diabetem či poklesem kognitivních funkcí. V in vitro experimentech s lidskými tkáňovými kulturami se ukázalo, že exosomy z lidských embryonálních kmenových buněk mohou senescentním buňkám navrátit schopnost proliferace. Exosomy jsou membránové váčky, pomocí kterých si buňky mohou navzájem předávat RNA a další signální molekuly.

Autoři dalšího z výzkumů proto zkusili lidské exosomy aplikovat myším starým 20–25 měsíců (věk odpovídá přibližně 60–70 letům u člověka). Exosomy dále obohatili microRNA miR-302b, což je malá nekódující RNA, která se účastní regulace genů důležitých pro fungování imunity a supresi nádorového bujení. Podávání miR-302b vedlo u myší k prodloužení života a reverzi známek stárnutí – narostly jim vypadané chloupky, udržely si vyšší hmotnost, lepší rovnováhu a sílu stisku, snížila se hladina zánětlivých markerů v krvi a zlepšily se jejich kognitivní schopnosti. Klinické využití u lidí je však ještě daleko – nejprve je třeba účinky microRNA na stárnutí potvrdit a prozkoumat případné nežádoucí účinky. Myší stáří je totiž ve srovnání s lidmi velmi krátké, trvá jen pár měsíců, zatímco u lidí by se v průběhu let mohlo projevit například nádorové onemocnění.^{7, 8}

(este)

Zdroje:
1. Xie Y., Choi T., Al-Aly Z. Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nat Med 2025 Jan 20, doi: 10.1038/s41591-024-03412-w [Epub ahead of print].
2. Guglielmi G. Obesity drugs: huge study highlights new health risks. Nature 2025 Jan; 637 (8048): 1034, doi: 10.1038/d41586-025-00173-5.
3. Zhong L., Gan L., Wang B. et al. Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients. Cell 2025 2025 Feb 20; 188 (4): 1119−1136.e23, doi: 10.1016/j.cell.2024.12.010.
4. Sidik S. How to trick the immune system into attacking tumours. Nature 2025 Jan 17, doi: 10.1038/d41586-025-00126-y [Epub ahead of print].
5. Ikeda H., Kawase K., Nishi T. et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature 2025 Feb; 638 (8049): 225−236, doi: 10.1038/s41586-024-08439-0.
6. Mullard A. Cancer cells 'poison' the immune system with tainted mitochondria. Nature 2025 Jan 22, doi: 10.1038/d41586-025-00176-2 [Epub ahead of print].
7. Bi Y., Qiao X., Cai Z. et al. Exosomal miR-302b rejuvenates aging mice by reversing the proliferative arrest of senescent cells. Cell Metab 2025 Feb 4; 37 (2): 527−541.e6, doi: 10.1016/j.cmet.2024.11.013.
8. Simms C. RNA molecule rejuvenates ageing mice by restoring old cells. Nature 2025 Jan; 637 (8048): 1030−1031, doi: 10.1038/d41586-025-00032-3.