Terapie demencí - kurz pro praktické lékaře

Datum publikace: 30. 9. 2015

Souhrn: Demence jsou velmi časté syndromy vznikající na podkladě neurodegenerativních poruch (Alzheimerova choroba aj.), vaskulárních změn mozku nebo na podkladě systémových onemocnění postihujících mozek, chronických intoxikací, některých infekcí, tumorů mozku, traumat mozku aj. Většina demencí je v současnosti nevyléčitelných, i když se je snažíme léčit, abychom prodloužili lehká stadia demencí na úkor těžkých stadií a abychom zlepšili kvalitu života lidí s demencí.

Úvodem: Demence jsou syndromy, které vznikají po vytvoření základu kognitivních funkcí. Existují tedy i demence dětského věku, avšak jejich výskyt roste s věkem. Proto jsou to především poruchy seniorského věku. Základní okruhy postižení u demencí jsou:

• Poruchy kognitivních funkcí (paměti, pozornosti, řeči, porozumění, inteligence orientace v prostoru a čase a dalších, včetně funkcí exekutivních). Poruchy kognitivních funkcí, zejména paměti, jsou ve většině případů prvními známkami demence, objevují se již ve stadiu mírné poruchy poznávacích funkcí.
• Poruchy aktivit denního života (dle tíže demence – napřed poruchy složitých profesních aktivit, později poruchy běžných životních aktivit, jako jsou schopnost péče o sebe, udržení osobní hygieny, schopnost samostatně se obléknout, najíst a napít apod.).
• Behaviorální a psychologické symptomy demence – různé typy neklidu (např. agitovanost – neustávající, i když někdy drobný neklid, agresivita, útěky z domova, vydávání skřeků, nevhodné upoutávání pozornosti aj.), přidružené emoční poruchy – deprese, úzkost, dysforie, neproduktivní euforie, poruchy spánku nebo posunutí cyklu spánek/bdění (často zkrácení IV. stadia NON-REM spánku).

Demence vznikají buď na podkladě neurodegenerativním (Alzheimerova choroba, demence s Lewyho tělísky a další), nebo méně často na podkladě symptomatickém, kdy je podkladem některé systémové onemocnění, vaskulární onemocnění, intoxikace, infekce aj., postihující také mozek. Sem náleží např. vaskulární demence, demence infekční etiologie, demence při tumorech mozku aj.

Terapie demencí musí být jak biologická, tak psychosociální. Terapii demencí lze zhruba a nepřesně rozdělit na terapii kognitivních a nekognitivních funkcí. Terapie behaviorálních a psychologických symptomů demence je s malými rozdíly shodná u všech typů demencí, proto je uvedena souhrnně.

Biologická terapie demencí:

Terapie Alzheimerovy choroby:

Příčina Alzheimerovy choroby zatím není známa. Je však známo více patogenetických mechanizmů, které se snažíme ovlivnit (např. tvorba, toxicita a ukládání beta-amyloidu, degenerace tau-proteinu a další). Zatím se však nepodařilo nalézt dostatečně účinnou netoxickou látku vedoucí k dlouhodobým pozitivním změnám. V současnosti používaná léčba je založena na ovlivnění neurotransmiterových systémů.

Terapie v současnosti založená na důkazech:

Jsou používány 2 skupiny látek ovlivňujících mozkové neurotransmiterové systémy, které jsou u Alzheimerovy choroby porušeny. Souhrnně jsou tyto látky nazývány kognitiva (někdy se tento výraz používá pouze pro inhibitory mozkových acetylcholinesteráz):

a) Inhibitory mozkových acetylcholinesteráz (AChE-I) i butyrylcholinesteráz

Mozkový acetylcholinergní systém je první neurotransmiterový systém v CNS, který u Alzheimerovy choroby degeneruje, a to již v preklinických stadiích. Tento systém je významný pro krátkodobou paměť a její přepis do dlouhodobé paměti (konsolidaci). Nejvíce jsou postižena vlákna projikující z nucl. basalis Meynerti do kortexu (význačná projekce je do oblasti hipokamů), acetylcholinergní povahy jsou i asociační vlákna, spojující navzájem jednotlivé kortikální oblasti. U Alzheimerovy choroby je tvořeno a uvolňováno málo acetylcholinu, který je tvořen za pomoci enzymu cholinacetyltransferázy z cholinu (do neuronů se dostává mechanizmem vysokoafinitního reuptake) a acetyl-koenzymu A (produkt Krebsova cyklu kyseliny citrónové). Enzym cholinacetyltransferáza je u Alzheimerovy choroby deficitní. V synaptické štěrbině je acetylcholin rozkládán enzymy acetylcholinesterázami a v menší míře i butyrylcholinesterázami rozkládán na cholin a kyselinu octovou. Inhibitory mozkových cholinesteráz působí tím mechanizmem, že zablokují odbourávající enzymy a tím zvýší počet molekul acetylcholinu k vazbě na své receptory (muskarinové i nikotinové, post- i presynaptické).

V ČR jsou používány 3 inhibitory mozkových cholinesteráz:

Donepezil je téměř čistý inhibitor acetylcholinesteráz. Používá se perorálně v dávce 1× 5 mg/den po dobu 1–2 měsíců, pak se dávka upravuje na 1× 10 mg/den. Preparát je obecně dobře snášen, nežádoucí příznaky se nevyskytují často. Donepezil je nejpoužívanější a nejuniverzálnější inhibitor mozkových cholinesteráz.

Rivastigmin je inhibitor jak acetylcholinesteráz, tak butyrylcholinesteráz. Je odbouráván přímo molekulami cholinesteráz (tzv. pseudoireverzibilní inhibice) a má málo lékových interakcí. Při perorálním podání vyvolává častěji nežádoucí účinky, především gastrointestinální. Při podání per os se dávka titruje nejlépe po 4 týdnech – 4 týdny 2× 1,5 mg/den, 4 týdny 2× 3,0 mg/den, 4 týdny 2× 4,5 mg/den a dále dlouhodobě 2× 6,0 mg/den. Nevýhody perorální formy odstraňuje do značné míry náplasťová forma, kdy se používají 4 týdny náplasti uvolňující denně asi 5 mg a dále pak náplasti uvolňující denně přibližně 10 mg rivastigminu. Náplasti se musí měnit každý den.

Galantamin je skoro čistý inhibitor acetylcholinesteráz. Používá se forma s pomalým uvolňováním. Titruje se tak, že první měsíc se používá 1× 8 mg/den, druhý měsíc 1× 16 mg/den a dále 24 mg/den.

Je metodou volby, který inhibitor použijeme. Rivastigminu dáváme přednost zejména tam, kde se vyskytují poruchy chování a přidružené psychotické příznaky, jako je tomu u demencí s Lewyho tělísky, a dále u parkinsonské demence. Při malé účinnosti jednoho inhibitoru můžeme provést výměnu za druhý, ale toto bychom měli udělat alespoň po 6 měsících.

Nežádoucí účinky inhibitorů mozkových cholinesteráz jsou zejména gastrointestinální – dyspepsie, nechutenství, nevolnost, sklon k průjmu. Dále musíme dát pozor na možné zpomalení tepové frekvence srdce (pozor při kombinaci s betasympatolytiky). Absolutní kontraindikace podání je akutní vředová choroba gastroduodenální a těžší poruchy převodního systému srdce.

Inhibitory mozkových acetylcholinesteráz jsou hrazeny zdravotními pojišťovnami ČR u dg. Alzheimerova choroba při hodnotách testu MMSE (Mini-Mental State Examination) 25–13 bodů. Rivastigmin je také hrazen za stejných podmínek u dg. demence při Parkinsonově chorobě.

b) Mírní nekompetitivní antagonisté glutamátergních receptorů typu NMDA (N-metyl-D-aspartát)

U Alzheimerovy choroby dochází k excitotoxicitě. V místech největšího postižení kortexu, kde je největší akumulace amyloidních plaků a neuronálních tangles (produkty degenerace tau-proteinu), dochází k nadměrnému uvolnění glutamátu a k poruše jeho zpětného vychytávání. Glutamát, který je nezbytný pro základní mechanizmus paměti a učení – dlouhodobou potenciaci –, působí v nadbytku neurotoxicky. Stimulací ionotropních AMPA receptorů dojde k depolarizaci postsynaptické membrány neuronu a k otevření NMDA (N-metyl-D-aspartátových) receptorů, na které se také váže glutamát. NMDA receptory otevírají iontové kanály pro kalcium a dochází k nadměrnému, nepřirozenému influxu Ca⁺⁺ do neuronů. Tím jsou nežádoucím způsobem aktivovány některé proteinkinázy a další enzymy, které pak vedou ke zvýšení transkripce proapoptotických enzymů, a tak dochází k postupnému zániku neuronů.

Z těchto látek je dosud používán pouze memantin. Je to mírný nekompetitivní inhibitor NMDA receptorů. Zamezuje nadměrnému vstupu Ca⁺⁺ do neuronů, ale neomezuje vstup žádoucího množství kalcia. Tato látka je obecně dobře snášena. Užívá se dávka 20 mg/den, přičemž se dávkování titruje – 5 mg/den první týden, 10 mg/den druhý týden, 15 mg/den třetí týden a pak dlouhodobě 20 mg/den.

Memantin je hrazen zdravotními pojišťovnami ČR u diagnózy Alzheimerova choroba v rozmezí hodnot testu MMSE 6–17, při intoleranci inhibitorů acetylcholinesteráz již od hodnoty MMSE 19.

Kombinovaná terapie inhibitory acetylcholinesteráz a memantinem:

Tato terapie je velmi výhodná, i když finančně náročnější.

Kombinovaná terapie je hrazena zdravotními pojišťovnami ČR při hodnotách testu MMSE 17–13 bodů.

Terapie s nižším stupněm evidence:

Často je používán extrakt z Ginkgo biloby EGb 761. Je doporučován některými guidelines, např. WFSBP (Světová federace společností biologické psychiatrie), jiné standardy ho doporučují pouze jako pomocnou látku. EGb 761 by měl být užíván v dostatečně vysoké dávce, tj. 2× 120 mg/den.

Terapie bez prokázaného klinického efektu:

Klinický efekt u Alzheimerovy choroby nebyl prokázán u nootropních farmak (piracetam, pyritinol), u vinpocetinu, naftidrofurylu, nicergolinu, lapačů volných radikálů (E-vitamin aj.) a u řady dalších farmak, která jsou někdy používána neracionálně. Rovněž efekt Cerebrolysinu, aminokyselinového extraktu z vepřových mozků, je sporný, nebyl prokázán většími kontrolovanými klinickými studiemi.

Terapie demencí s Lewyho tělísky:

Léčba je shodná s léčbou Alzheimerovy choroby. Z inhibitorů mozkových cholinesteráz je často používán rivastigmin, který poměrně dobře ovlivňuje psychotickou symptomatiku. Často je nutno přidávat antiparkinsonika. Velké opatrnosti je třeba při podávání antipsychotik k tlumení neklidů a psychotických příznaků – pacienti jsou na tyto látky extrémně přecitlivělí a po jejich podání se u nich ve velké míře objevují pády.

Terapie demencí u Parkinsonovy choroby:

Jsou používány inhibitory mozkových cholinesteráz, v ČR je hrazen zdravotními pojišťovnami rivastigmin.

Terapie frontotemporálních lobárních degenerací:

Neexistuje specifická léčba těchto demencí. Inhibitory acetylcholinesteráz neprokázaly dostatečné efekty – u tohoto typu demencí není zjišťován mozkový acetylcholinergní deficit. Je zjišťován deficit serotoninu, resp. serotonergní dysfunkce. Proto jsou v léčbě používána antidepresiva ze skupiny selektivních inhibitorů reuptake serotoninu (hl. citalopram, escitalopram, sertralin) nebo trazodon. Klinické studie byly provedeny na malých vzorcích a výsledky nejsou vždy jednoznačně pozitivní.

Terapie vaskulárních demencí:

Základní léčba spočívá v ovlivnění všech rizikových faktorů, které k vzniku vaskulární demence vedou. Je to především hypertenze, hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie, ischemická choroba srdeční, fibrilace síní, obezita, kouření nebo diabetes mellitus II. typu. Podávají se antikoagulancia (sulodexid, někdy i warfarin a příbuzné látky) nebo antiagregancia (kys. acetylosalicylová, tiklopidin, klopidogrel aj.). Někdy jsou používána vazodilatancia, ovlivňující drobné mozkové tepénky a kapiláry (např. extractum Ginkgo biloba EGb 761, nicergolin, vinpocetin, naftidrofuryl), ale jejich efekt je sporný. U vaskulárních demencí byl klinickými studiemi zjištěn pozitivní efekt inhibitorů mozkových cholinesteráz i memantinu, ale menší než u Alzheimerovy choroby. Proto nejsou tyto látky v indikaci vaskulární demence hrazeny zdravotními pojišťovnami.

Terapie smíšených alzheimerovsko-vaskulárních demencí:

Používá se terapie jako u Alzheimerovy choroby (AChE-I a memantin) v kombinaci s terapií vaskulárních demencí.

Terapie některých dalších demencí:

Alkoholová demence vyžaduje naprostou abstinenci alkoholu. Podává se thiamin a je nutná dostatečná hydratace a alimentace.

Pellagra, která je v ČR velmi vzácná (může se vyskytnout spíše jako součást těžkých alkoholových demencí u zanedbaných pacientů), je léčena substitučně podáním niacinu.

Demence při normotenzním hydrocefalu je ve většině případů léčena operativně, zavedením shuntu do mozkových komor, který pak odvádí přebytečný likvor na cévní periferii.

Demence na podkladě onemocnění lues cerebri (progresivní paralýza i jiné formy) je léčena vysokými dávkami antibiotik.

Demence při AIDS příznivě reaguje na podání antiretrovirových látek, a i když vlastní AIDS nevyléčíme, zlepšíme kvalitu života pacientů.

Některé demence jsou v současnosti terapií neovlivnitelné – především demence prionové etiologie (Creutzfeldtova–Jakobova choroba i její nová forma).

Terapie behaviorálních a psychologických symptomů demence

Terapie neklidu: Ideální situace je tehdy, když není nutno použít farmakologickou léčbu. Někdy stačí k zvládnutí neklidu úprava prostředí a rozhovor s pacientem. Neklid se může u lidí trpících demencí objevit i tehdy, když jsou přítomny bolesti – postižení nejsou v důsledku demence schopni bolest popsat. Pokud toto nepomůže a neklid přetrvává, je nutná farmakologická léčba. Nejčastěji jsou používána antipsychotika, i když v některých případech neracionálně.

Z atypických antipsychotik má poměrně málo nežádoucích efektů substituovaný benzamid tiaprid. Tato látka je jak v perorální formě (tablety, roztok), tak v injekční formě. Lze ji použít jednorázově, ke ztišení akutního neklidu, nebo v opakovaném podání, u seniorů se doporučuje nepřekračovat dávku 400 mg/den.

Z antipsychotik 1. generace je používán melperon, který se svými vlastnostmi blíží antipsychotikům 2. generace. V ČR je k dispozici v tabletové formě. Opět lze použít jednorázově 25–50 mg nebo v opakovaném podávání – zpravidla nepřekračujeme dávku 150 mg/den. Další antipsychotikum 1. generace je haloperidol. Používá se většinou v jednorázovém injekčním podání ke ztišení těžkých neklidů, pouze výjimečně se používá k opakovanému perorálnímu podání. Dlouhodobé podávání nebo užití velkých jednorázových látek může vést ke kolapsům, dlouhodobé podávání také k rozvoji parkinsonského syndromu.

V případě, že nezabere ani jedno z uvedených antidepresiv, používají se atypická antipsychotika, z nichž nejvhodnější je quetiapin. Ten působí nejméně extrapyramidovou symptomatiku, proto je využíván i u demencí s Lewyho tělísky nebo u demencí při Parkinsonově chorobě s neklidem. V případě, že ani quetiapin nezabere, je možno použít risperidon v malých dávkách, ev. další atypická antipsychotika.

V případě použití atypických antipsychotik u seniorů byl zjištěn vyšší výskyt cévních mozkových příhod.

Antipsychotika mohou způsobit pády, což je zvláště nebezpečné u demencí s Lewyho tělísky.

Jako alternativa k použití antipsychotik existují antidepresiva. Bylo provedeno několik klinických studií, bohužel na poměrně malých souborech, především s citalopramem, escitalopramem, sertralinem a trazodonem. Efekt na tišení neklidu byl střední, avšak ve srovnání s antipsychotiky se vyskytovalo podstatně méně nežádoucích účinků. Nejlepší výsledky s citalopramem a trazodonem byly u frontotemporálních lobárních degenerací, kde je zjišťován serotoninový deficit. Antidepresiva představují perspektivní cestu léčby neklidu u demencí.

Výjimečně jsou používány benzodiazepiny. Nejefektivnější v této indikaci se jeví lorazepam, který však v současné době není v ČR k dispozici. Studie se stabilizátory nálady neprokázaly dostatečný efekt.

Terapie asociované psychotické symptomatiky: U některých demencí, především u demencí s Lewyho tělísky, se vyskytuje častá psychotická symptomatika, především zrakové halucinace a paranoidně-perzekuční bludy. Jsou používána antipsychotika. Tiaprid nemá dostatečný antipsychotický potenciál, proto se v této indikaci neuplatňuje. Používá se melperon, quetiapin, risperidon, výjimečně olanzapin, pokud není kontraindikovaný (diabetes mellitus, obezita, hyperlipidemie). Ve výjimečných případech zabere pouze klozapin.

Terapie přidružených delirií již přesahuje rámec této kapitoly. U některých demencí se vyskytují nasedající deliria často (např. demence s Lewyho tělísky), někdy působí deliria dehydratace, hypoglykemie, jiné metabolické změny, záněty a řada dalších nox. Je třeba výrazně hlídat hydrataci a nutrici pacientů a léčit somatické poruchy. Někdy může deliria způsobit i nevhodná medikace (např. centrálně působící anticholinergika). Když selžou všechny nefarmakologické metody, používají se malé dávky antipsychotik – hl. tiaprodal, melperon nebo přechodně také benzodiazepiny.

Terapie demencí nebiologickými prostředky:

U každého člověka trpícího demencí je nutno používat i nebiologických metod terapie. V závislosti na tíži demence nelze použít klasickou strukturovanou psychoterapii. Jsou vypracovány různé metody k zlepšení psychického stavu postižených.

Realitní terapie je léčba úpravou prostředí nemocného tak, aby se byl schopen i nadále orientovat. Např. při přemístění do domu s pečovatelskou službou vzít i jeho nábytek a uspořádat tak, jak ho měl ve svém bydlišti. Označit jednotlivé místnosti – WC, jídelnu apod.

Validační terapie je vysoce empatický přístup k pacientovi, kdy nasloucháme jeho obtížím a nevyvracíme mu to, co říká nesprávně a o čem je přesvědčen (např. nevyvracíme mu bludy).

Reminiscenční terapie spočívá v tom, že s pacientem probíráme určité momenty jeho minulosti a snažíme se mu je připomenout, např. s použitím starých fotografií.

Kognitivní trénink je nutno upravit dle tíže demence. Snažíme se posilovat to, co pacientovi ještě zůstalo. Používáme např. doplňování vět, luštění křížovek a sudoku a řadu dalších způsobů.

Zapojení do fyzické aktivity je nezbytné, musí být úměrné stavu pacienta. Volíme činnosti, které jej dříve zajímaly, např. vaření pod dohledem, práci v dílně, práci na zahradě, úklid.

Spolupráce s rodinou nebo profesionálními pečovateli je nezbytná. Je třeba rodinu edukovat a vést. Nezastupitelná je úloha České alzheimerovské společnosti, která sdružuje pracovníky různých pečujících profesí a poskytuje edukaci, respitní péči (např. krátký pobyt, pokud si rodinní příslušníci chtějí vybrat dovolenou), denní stacionáře a další služby.

Nezbytná je terapie somatických onemocnění pacientů.

Kdy pacienta trpícího demencí hospitalizovat? Ideální je, když může člověk trpící demencí zůstat ve svém domově. Hospitalizace je nutná při nezvladatelných poruchách chování nemocného nebo tehdy, když rodina již absolutně nezvládá péči, ev. když žije pacient osamoceně a nezvládá péči o sebe sama.

---