Genetická predispozice k onemocnění COVID-19 a varianty genu pro ACE2

Faktory důležité pro vstup viru do buňky hostitele

Membránový receptor angiotenzin-konvertující enzym 2 (ACE2) je klíčový pro navázání viru SARS-CoV-2 na povrch hostitelské buňky. Hostitelská transmembránová serinová proteáza 2 (TMPRSS2) potom aktivuje tzv. spike protein koronaviru, a tím mu umožní vstup do buňky.

Genetické varianty (polymorfismy) vedou k funkčním změnám v kódovaných proteinech. Právě tyto změny by pak mohly být zodpovědné za různý průběh onemocnění u různých skupin pacientů. Autoři prezentované analýzy se proto rozhodli prozkoumat funkční polymorfismy v genech ACE2 a TMPRSS2 v lidské populaci.

Výsledky analýzy

Autoři shromáždili na základě dat z 3 velkých databází osekvenovaných lidských genomů (od přibližně 81 tisíc jedinců) celkem 437 nesynonymních jednonukleotidových variant (SNVs) v genech ACE2 a TMPRSS2. SNVs jsou takové záměny jednoho nukleotidu v kódujícím úseku DNA, které vedou k záměně 1 aminokyseliny v kódovaném proteinu.

Polymorfismy ACE2 souvisely s kardiovaskulárními a plicními poruchami; například záměna argininu 514 za glycin, která se vyskytuje u Afričanů/Afroameričanů, vede k narušení interakce mezi angiotenzinogenem a ACE2. V genu pro TMPRSS2 se vyskytovalo několik variant, jež se jako somatické mutace objevují při různých nádorových onemocněních.

Z nalezených polymorfismů v genu pro ACE2 bylo 63 vyhodnoceno jako potenciálně škodlivé, v genu pro TMPRSS2 to bylo 68 variant. Distribuce potenciálně škodlivých variant v různých etnických skupinách se signifikantně lišila. 39 % škodlivých variant ACE2 a 35 % variant TMPRSS2 se vyskytuje u africké/afroamerické populace, evropská populace je nositelem 54 % variant ACE2 a 59 % variant TMPRSS2.

Závěr

Srovnávací analýza více než 80 tisíc lidských genomů naznačuje možnou asociaci mezi polymorfismy v genech ACE2 a TMPRSS2 a náchylností k onemocnění COVID-19 a jeho těžkému průběhu.

Prezentovaná analýza se zaměřila na genomová data celé populace. Data z cíleného sekvenování zkoumaných genů u pacientů s onemocněním COVID-19 zatím nejsou dostupná. Pro identifikaci kauzálních genetických faktorů vedoucích k těžkému průběhu onemocnění u daného jedince by bylo zapotřebí provést rozsáhlé asociativní studie celého genomu.

(este)

Zdroj: Hou Y., Zhao J., Martin W. et al. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis. BMC Med 2020; 18 (1): 216, doi: 10.1186/s12916-020-01673-z.