Na získanou hemofilii je třeba myslet, pro pacienty totiž může být osudná – kazuistiky z Pařízkových dnů

Kazuistika 1: Včasné neprovedení aPTT může být fatální

V přednášce nazvané „AHA a krvácení, které nelze zastavit doporučeným postupem“ představil MUDr. Peter Salaj případ z pražského Ústavu hematologie a krevní transfuze (ÚHKT). Jednalo se o muže čínského původu žijícího v Praze, v době události 49letého (* 1966), který neměl závažné zdravotní potíže a neužíval dlouhodobou terapii. V létě 2015 byl přeléčen antibiotiky (ATB) a virostatiky pro genitální ulceraci, sérologicky byl HIV- i syfilis-negativní.

Nynější onemocnění

Po dobu zhruba 10 dní se pacientovi tvořily podkožní hematomy, zejména na končetinách. Před příchodem do ÚHKT navštívil 2 pražské fakultní nemocnice, ovšem pokaždé byl bez laboratorního vyšetření a stanovení diagnózy odeslán domů.

Laboratorní a klinický nález

Laboratorní výsledky:

• leukocyty 8,3 × 10⁹/l, Hb 112 g/l, trombocyty 219 × 10⁹/l
• aPTTr 3,25, INR 0,99, D-dimery 400 µg/l
• FVIII pouze 1 %, inhibitor FVIII 33,6 BU/ml

Byly zjištěny difuzní podkožní hematomy, nejrozsáhlejší na končetinách, a kompartmentový syndrom pravého bérce.

Průběh terapie a další vývoj

Léčba musela probíhat v několika rovinách souběžně:

• eradikace inhibitoru: kortikoidy (4,5–9 mg/kg denně) + cyklofosfamid (CF; 1,8 mg/kg denně) + intravenózní imunoglobuliny (IVIG; D5 – 0,4 g/kg denně 1.–5. den)
• prevence a léčba krvácení: rFVIIa (120 µg/kg i.v. každé 2 hodiny)
• chirurgická terapie: vitální fasciotomie pravého bérce 1. den hospitalizace

Stav nezlepšen, přetrvává krvácení a riziko vzniku kompartmentového syndromu, proto následující den provedeno rozšíření fasciotomie (D2).

Pro přetrvávání krvácení a zhoršování stavu musel být zvolen následující postup:

1. rFVIIa podáván v kontinuální terapii (D4)
2. poté k této terapii přidán koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) v dávce 36 IU/kg každých 8 hodin (D5)

Dále bylo nutné hradit ČK a fibrinogen.

Až kombinovaná terapie rFVIIa + aPCC vedla k zástavě krvácení. Prokoagulační terapie mohla být vysazena 21. den léčby, týž den byla naměřena hladina FVIII 91 %. Následně byl muž přeložen na chirurgii k definitivnímu ošetření rány po fasciotomii. Celková doba hospitalizace až do propuštění do ambulantní péče trvala zhruba 2 měsíce. Pacient následně setrval v dlouhodobé remisi bez krvácení.

Závěr

Stav byl uzavřen jako získaná hemofilie A (AHA) po autoimunitní hepatitidě (potvrzené biopticky). Pacient užíval dlouhodobou kortikoterapii.

Kazuistika 2: Získaná hemofilie A a fibrilace síní

Doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové (FNHK) popsal případ muže (* 1944), který užíval kombinaci antiagregační a antikoagulační terapie (tedy byl léčen postupem, jenž není nijak zřídkavý) a onemocněl vzácnou krvácivou chorobou – získanou hemofilií A (AHA). Přednášející zdůraznil, že v té chvíli byla ovlivněna primární hemostáza. Tvořily se hematomy, nedošlo však ke krvácení do CNS.

Anamnéza

Rodinná anamnéza byla z hlediska krvácivých projevů negativní. V osobní anamnéze měl pacient ischemickou chorobu srdeční (stav po infarktu myokardu + aneurysma spodní stěny – rok 2013), fibrilaci síní (FiS; v říjnu 2018 skóre CHA₂DS₂-VASc 4), hypercholesterolémii, paraparézu dolních končetin a stav po akutní cholecystitidě, navíc se jednalo o bývalého kuřáka.

Užívaná medikace zahrnovala isosorbid-mononitrát, pantoprazol, amilorid, betaxolol, analgetika metamizol a tramadol a dále warfarin a kyselinu acetylsalicylovou (ASA).

Nynější onemocnění

3. října 2019 zvýšená tvorba hematomů, krvácení do měkkých tkání horních i dolních končetin. Sekundárně vznikla anémie, byla řešena substitucí krevními převody.

Byla vysazena ASA, z důvodu vysoké hodnoty INR (5,1) podán vitamin K₁ (1 ampule Kanavit, za 24 hodin INR v normě). Přetrvávala však vysoká hodnota aPTT bez antikoagulační terapie.

7. října 2019 byl pacient přeložen na IV. interní hematologickou kliniku LF UK a FNHK.

Diagnostika

Na základě laboratorního vyšetření byla diagnostikována získaná hemofilie. Docent Dulíček při prezentaci kazuistiky upozornil zejména na hodnoty aPTT (aPTT-K 35, aPTT-N 126, korekce 50, po 1 hodině 72), nízkou hladinu FVIII (2 %) a přítomnost inhibitoru (9 BU/ml).

Průběh terapie a další vývoj

Léčba obnášela podávání rFVIIa (do zástavy krvácení – první 3 dny), methylprednisolonu (125 mg – po 14 dnech p.o. 16 mg 5-3-0), CF, edoxabanu 50 mg.

Kontroly ukázaly úpravu: 11. října aPTTr 2,15; 14. října aPTTr 1,74; 21. října aPTT-K 35; aPTT-N 41,5; FVIII 16 %.

Dne 24. října 2019 proběhla dimise.

Pacientovi opětovně nasazena ASA, dále nízkomolekulární heparin (LMWH) a zahájeno snižování dávky kortikoidů.

Následné výsledky pacienta a na ně navazující postup terapie:

• 31. října 2019: v pořádku; aPTT 1,0; FVIII 61 %; inhibitor 0
• 15. listopadu 2019: vysazen LMWH a nasazen edoxaban 60 mg, nadále snižování dávky kortikosteroidů
• 18. prosince 2019: v pořádku, aPTTr 1,57; FVIII 106 %; CF 50 mg; edoxaban 60 mg; kortikoidy 8 mg
• 1. ledna 2020: kortikoidy vysazeny
• Polovina února: ukončeno užívání CF − v pořádku, poté kontrola ve spádu (z důvodu pandemie COVID-19)
• 9. června 2020: v pořádku; aPTT-K 33,8; aPTT-N 81,6; aPTTr 2,41; FVIII 95 %

Pacient byl v pořádku až do října 2020, tzn. 10 měsíců trvala remise bez terapie.

Situace od října 2020

6. října 2020 byl pacient znovu přijat pro opětovný výskyt hematomů. Laboratorní výsledky: aPTT-K 33,9; aPTT-N 168,7; aPTTr 4,98; FVIII 0,2 %; inhibitor 15 BU/ml.

Za hospitalizace byly vysazeny edoxaban a ASA a dále se postupovalo stejně jako poprvé, jen rVIIa v dávce 3,2 mg pouze 1 den a CF 100 mg.

Během 21 dnů bylo dosaženo remise a opět nasazeny ASA a edoxaban. Koncentrace FVIII stoupala:

• 5. listopadu 2020: FVIII 123 %
• 26. listopadu: FVIII 199 %
• 18. prosince: FVIII 213 %

Poslední kontrola proběhla 29. ledna 2021: prednison 5 mg, CF 50 mg.

Závěr

Docent Dulíček v této kazuistice vyzdvihl, že standardní terapií a vysazováním léků bylo u pacienta dosaženo remise. V závěru svého vystoupení upozornil na koncept protiembolizační strategie (PES) určený pro léčbu FiS u hemofiliků: antitrombotická terapie se v něm řídí podle aktivity FVIII/FIX a rizika CMP (skóre CHA₂DS₂-VASc).

Kazuistika 3: Získaná hemofilie A u pacienta s COVID-19

MUDr. Jaromír Gumulec z Kliniky hematoonkologie LF OU a FN Ostrava (FNO) popsal příběh 68letého muže, který byl koncem roku 2020 hospitalizován na chirurgii pro ileus s nejasným zúžením střeva v oblasti ilea.

Anamnéza a nynější onemocnění

Stav provázely zástava odchodu stolice, bolesti břicha, zvracení bez příměsi krve. Větry odcházely, nazogastrická sonda pacientovi přinesla úlevu. CT břicha podstoupil 29. prosince 2020.

Užíval warfarin pro fibrilaci síní (FiS), v anamnéze měl ataku získané hemofilie A před cca 18 měsíci. Z tohoto důvodu byl přeložen do FNO k chirurgickému řešení po přípravě. Nebylo ještě známo, zda se jedná o novou ataku hemofilie, nebo přípravu k chirurgickému řešení u polymorbidního pacienta léčeného warfarinem.

Při přijetí do FNO měl pozitivní test PCR na SARS-CoV-2, byl tedy umístěn na covidové pracoviště.

Hematologické konzilium

Pacient byl při vyšetření v rámci hematologického konzilia dušný pro incipientní pneumonii, ale především pro souběžné levostranné srdeční selhávání, schvácený, měl horečku. V dané chvíli nejevil žádné známky krvácení. Poslední warfarin užil snad před 5 dny.

Laboratorně se jednalo o relaps získané hemofilie A (AHA): aPTTr 3,22; PTr 1,49; FVIII 1,6 %; inhibitor 11,4 BU/ml.

Dr. Gumulec doporučil pokud možno co nejkonzervativnější postup, podání koncentrátu protrombinového komplexu (PCC) ke zrušení efektu warfarinu, mechanickou tromboprofylaxi (kompresní punčochy). Dále pro případ, že by musela být provedena operace nebo došlo ke krvácení, použít bypassovou terapii (primárně rFVIIa, v záloze případně aPCC) a restartovat imunosupresivní léčbu, jakmile to bude bezpečné.

Předoperační vyšetření

• permanentní FiS, skóre CHA₂DS₂-VASc 7
• chronická ICHS, stav po perkutánní transluminální angioplastice RIA, dysfunkce pravé komory, výrazná dilatace všech srdečních oddílů
• hypertenzní nemoc (grade III podle WHO), diabetes mellitus 2. typu, dna, chronická hepatopatie
• nová aktivita AH
• COVID-19 – incipientní infiltrace subpleurálně vpravo.

Podle názoru anesteziologa byl nemocný schopen výkonu s riziky. Kardiolog potvrdil, že pacient je vysoce rizikový a výkon u něj může být proveden pouze z vitální indikace.

Průběh terapie a další vývoj

K úpravě PTr byl podán vitamin K₁, což nakonec mělo efekt. Nové CT prokázalo, že příčinou stenózy v oblasti ilea bylo nejspíše krvácení do břišní stěny.

Během 10 dnů intenzivní konzervativní péče se upravila střevní pasáž, pacient se rovněž oběhově stabilizoval. Zvyšoval se ale titr inhibitoru FVIII.

Po negativním výsledku testu PCR na SARS-CoV-2 z 19. ledna 2021 byl pacient přeložen na hematoonkologickou kliniku. Zde byla zahájena imunosupresivní terapie. Pacient užíval prednison (1 mg/kg denně), cyklofosfamid (2× 50 mg denně) a podpůrnou léčbu.

Zřetelně poklesl titr inhibitoru, mírně stoupala aktivita FVIII a nevyskytlo se žádné nové krvácení. CT vyšetření ukázalo ustupující difuzní ztluštění stěny tenké kličky v mezo- až hypogastriu. Po 42 dnech byla hospitalizace ukončena.

Stav pacienta se dále zlepšoval. Po 21 dnech byla snížena dávka prednisonu, po 29 dnech zjištěna kompletní odpověď a po 43 dnech byl vysazen cyklofosfamid.

Po 14 dnech od dosažení odpovědi byla znovu nasazena antikoagulační léčba, a to dabigatranem namísto warfarinu.

Doporučení restartu antikoagulace pro FiS po stabilizaci aktivity FVIII v referenčním rozmezí vyplývá i z guidelines Americké hematologické společnosti (ASH).

Závěr: poznatky o AHA a COVID-19 

Dr. Gumulec na závěr konstatoval, že publikovaných případů AHA spojených s COVID-19 je zatím málo, a upozornil na práci, podle níž infekce virem SARS-CoV-2 u predisponovaného jedince (polymorfismus genu HLA-DRB1) může vést k rozvoji autoimunitního onemocnění.

Aktuální doporučení podle slov přednášejícího nabádá k opatrné volbě intenzity imunosuprese. K zahájení imunosuprese by mělo dojít po odeznění COVID-19. „Imunosupresivní léčbu podáváme dále i v tomto případě. Rituximabu se v době covidové snažíme vyhýbat,“ zakončil svou prezentaci.

Eva Srbová
redakce MeDitorial

Zdroje:
1. Salaj P. AHA a krvácení, které nelze zastavit doporučeným postupem. Pařízkovy dny, 17. března 2021.
2. Dulíček P. Získaná hemofilie a fibrilace síní. Pařízkovy dny, 17. března 2021.
3. Gumulec J. Získaná hemofilie A u pacienta s COVID-19. Pařízkovy dny, 17. března 2021.