Cílem této meta-analýzy je zajištění evidence-based informace, která se týká přesného dávkování buprenorfinu v udržovací léčbě za účelem vylepšení výsledku léčby. Aby došlo k vybrání a zařazení do meta-analýzy, musely být jednotlivé články randomizovány, kontrolovány nebo vycházet z dvojitě slepých klinických studií s buprenorfinem jako studovaným lékem; délka udržovací léčby buprenorfinem musela být 3 týdny nebo delší; dávka buprenorfinu musela být jasně stanovena; výsledky měření musely zahrnovat míru retence v léčbě buprenorfinem; výsledky měření musely zahrnovat nelegální užívání opioidů na základě analytického stanovení možného zneužívání návykových látek z moči jako výstupní proměnné; a výsledky měření musely zahrnovat nelegální užívání kokainu na základě analytického stanovení možného zneužívání návykových látek z moči jako výstupní proměnné. Dvacet devět článků bylo z výběru vyloučeno, protože nesplňovaly kritéria pro zařazení. Autoři článku prezentují výsledky 21 článků, které splnily veškerá vstupní kritéria. Vyšší dávka buprenorfinu (16 - 32 mg denně) zavdávala předpoklad lepšího setrvání v léčbě pro klienta v porovnání s nižší dávkou (méně než 16 mg denně) (P = 0,009, upravené R2 = 0,40) a pozitivní test moči na opiáty zase dokládal předpoklad vypadnutí z léčby (P = 0,019, upravené R2 = 0,40). Setrvání v léčbě předpovídalo méně případů nelegálního užívání opiátů (P = 0,033, upravené R2 = 0,36) a oproti tomu pozitivní testy moči na přítomnost kokainu předpovídaly vyšší procento nelegálního užívání opiátů (P = 0,021, upravené R2 = 0,36). Existují silné důkazy, které jsou podložené 21 randomizovanými klinickými studiemi, a poukazují na fakt, že vyšší dávky buprenorfinu podávané klientům mohou zlepšovat setrvání klientů v případě udržovací buprenorfinové léčby. Klíčová slova: buprenorfin, dávka, výsledek léčby
Buprenorfin má mnoho vlastností, které z této látky činí efektivní možnost léčby závislosti na opiátech. Primárně se jedná o částečného agonistu μ receptorů, který může zabránit navázání opiátů a v porovnání s jinými úplnými agonisty opioidních receptorů je bezpečnější. Má vlastnosti kappa antagonistických receptorů, které následně mohou vylepšovat dysforickou náladu u této populace klientů. Buprenorfin je slibnou a velmi praktickou možností zvládnutí závislosti na opiátech u pacientů, kteří podstupují dlouhodobou udržovací léčbu závislosti na opiátech, obzvláště u těch pacientů, kteří nemají nárok na substituční léčbu metadonem nebo nechtějí metadon užívat. Nedávno publikovaná multicentrická studie poukázala na slibné výsledky užívání buprenorfinu v léčbě závislosti na opiátech u těhotných žen. Navzdory tomuto faktu zůstává nadále volbou číslo jedna pro léčbu závislosti na opiátech u této populace metadon. Nasazení buprenorfinu je jednoduché – dokonce i pro lékaře, kteří mají velmi omezenou zkušenost s udržovací léčbou závislosti na opiátech.
Většina z počátečních klinických studií poukazovala na skutečnost, že nižší dávky buprenorfinu (8 mg a méně denně) nejsou v léčbě závislosti tak účinné jako vyšší dávky buprenorfinu (8 - 16 mg denně) nebo metadon. Nelegální užívání opiátů, které bylo hodnoceno na základě následujících faktorů: testů na návykové látky z moči a vypadnutí z léčby, bylo vyšší pro účastníky klinických studií, kteří dostávali nižší dávky buprenorfinu. Avšak více nedávných klinických studií poukázalo na to, že dávka buprenorfinu pohybující se mezi 16 a 32 mg denně je v případech snižování nelegálního užívání opiátů a snižování cravingu bezpečnější a více účinnější, než již v léčbě využívané dávky nižší. Dávka buprenorfinu pohybující se mezi 12 - 16 mg denně je cílovou dávkou pro udržovací léčbu buprenorfinem. Tato dávka může blokovat abstinenční příznaky typické pro závislost na opiátech, ale navzdory tomu budou někteří pacienti nadále pokračovat v nelegálním užívání opiátů. Závažnost a délka trvání závislosti na opiátech mohou odrážet potřebu nasazení vyšší nebo nižší dávky buprenorfinu, za účelem dosažení adekvátní blokády μ receptorů, snížení subjektivního pocitu cravingu a prevence relapsu. Existence komorbidity chronické bolesti u pacientů může také vysvětlovat potřebu užívání vyšší dávky buprenorfinu.
Buprenorfin je látka, která má tzv. stropový efekt, tj. lineární vztah mezi dávkou a účinností látky, který začne mizet při dávkách vyšších než 24 mg denně. Stropový efekt snižuje riziko předávkování touto látkou.
Dosažení nejlepších výsledků léčby bez jakéhokoliv ohrožení bezpečnosti klienta by mělo být cílem v ordinaci/centrech podávané léčby buprenorfinem.
Na základě výše uvedených informací byla následně uskutečněna studie založená na přehledu literatury a meta-analýza, která se zabývala porovnáním výsledků léčby pro vyšší dávky buprenorfinu (16 mg a více denně) s nižšími dávkami buprenorfinu (méně než 16 mg denně). Cílem celé studie bylo poskytnutí na důkazech založené informace o přesném dávkování buprenorfinu v rámci udržovací léčby za účelem zlepšení výsledků léčby.
Ke statistickému zhodnocení přehledu literatury a meta-analýzy bylo využito následující metody. Byl využit „Student´s test“, jenž sloužil k porovnání vlastností a charakteristik účastníků, kteří dostávali vyšší dávky buprenorfinu (16 mg nebo více denně), s těmi účastníky, kteří dostávali nižší dávky (méně než 16 mg denně).
V případě prvního výstupu měření byla provedena analýza za účelem určení, zda by mohlo dojít k využití některého z faktorů k predikci setrvání klienta v léčbě. Faktory, které se ukázaly jako významné v predikci setrvání v léčbě, byly následně zahrnuty do dalších analýz k potvrzení jejich důležitosti.
V případě druhého výstupu měření byla provedena analýza k určení, zda by mohlo dojít k využití některého z faktorů k predikci setrvání klienta v léčbě. Faktory, které se ukázaly jako významné v predikci nelegálního užívání opiátů, byly následně zahrnuty do dalších analýz k potvrzení jejich důležitosti. P hodnota < 0,05 byla považována za statisticky významnou.
Do přehledu a zhodnocení bylo zahrnuto celkem 50 článků, z čehož 21 článků bylo vhodných pro začlenění do meta-analýzy. Do studie byla zahrnuta data celkem 2703 účastníků. Veškeré studie byly následně kategorizovány a rozděleny do dvou skupin. Skupina s vyšší dávkou, která je navyklá na dávku buprenorfinu 16 mg a vyšší denně. A skupina s nižší dávkou, která je navyklá na denní dávky buprenorfinu nižší než 16 mg. Byly srovnávány následující parametry: užívaná denní dávka buprenorfinu, délka trvání studie v týdnech, setrvání v léčbě, procentuální zastoupení pozitivních testů moči na opiáty a kokain. Skupina s vyšší dávkou ukázala významně lepší udržení v léčbě ve srovnání se skupinou s nižší dávkou (69 % vs. 51 %, t = 3,06, df = 19, P hodnota = 0,006).
Vyšší dávky buprenorfinu v konečném důsledku zakládaly predikci toho, že klienti v léčbě budou nelegálně užívat opiáty v menším procentuálním zastoupení, než v případě skupiny klientů s nižší dávkou; setrvání v léčbě také vykazovalo předpoklad, že menší procento klientů se uchýlí k nelegálnímu užívání opiátů. A následný výskyt pozitivních toxi na kokain z moči zakládal předpoklad vyššího procenta nelegálního užívání opiátů u klientů v léčbě.
Tabulka 1. Student t test - porovnání studií se skupinami, které užívaly buprenorfin ve vyšší dávce oproti dávkám nižším
Tučně tištěné údaje poukazují na statistickou důležitost.
Tabulka 2. Vícenásobná regresivní analýza proměnných prediktorů pro setrvání v léčbě
Tučně tištěné údaje poukazují na statistickou důležitost.
Tabulka 3. Vícenásobná regresivní analýza proměnných prediktorů pro nelegální užívání opiátů
Tučně tištěné údaje poukazují na statistickou důležitost.
V této metaanalýze sloužilo nelegální užívání opiátů, jak dokazuje procento zachycených pozitivních toxi z moči, jako prediktor možného vypadnutí z léčby; a setrvání v léčbě fungovalo jako prediktor možného snižování nelegálního užívání opiátů. Některé z využitých studií zcela potvrdily existenci vztahu mezi setrváním v léčbě a snižováním nelegálního užívání opiátů obecně.
Metaanalýza uvádí, že dávky buprenorfinu, které se pohybují v rozmezí 16 mg a více denně, jsou spojeny se značně zlepšeným setrváním v udržovací léčbě buprenorfinem v porovnání s nižšími dávkami. Tudíž metaanalýza explicitně prokazuje, že dávka buprenorfinu může hrát důležitou roli v aspektu, jež je spojený se zlepšováním výsledků léčby v případě udržovací léčby buprenorfinem. Lékaři musí následně zvážit použití vyšší dávky buprenorfinu (více než 16 mg denně) pro pacienty, kteří nereagují dobře na nižší dávky buprenorfinu, obzvláště pokud se u těchto pacientů objevuje extrémní craving.
Craving je subjektivní jev. Někteří lékaři nemusí být zcela nakloněni tomu, že by měli upravovat dávku u pacientů na základě subjektivity pacienta vzhledem k existenci rizika zneužívání buprenorfinu.
Udržovací léčba buprenorfinem byla původně studována a v převážné většině dřívějších studií zjišťována pouze u pacientů, kteří pocházeli ze segmentu nelegálních uživatelů heroinu. Avšak v pozdějších letech a studiích došlo k rozšíření o další segment, a to o segment pacientů, kteří nelegálně užívali opiáty na lékařský předpis. Výše dávky buprenorfinu je tudíž v udržovací léčbě závislá na typu a původu pacienta.
Následné určení výše dávky může být značně libovolné. Například zmiňovaná dávka 16 mg buprenorfinu může být pro některé pacienty považována za vysokou, zatímco v případě jiných za příliš nízkou. Určení rozsahu dávky může být reflektováno na základě přesnějšího popisu pacientovy dávky. Pokud je pacientem osoba s dlouhodobou historií intravenózního užívání heroinu nebo osoba s komorbiditou chronické bolesti, je nutno přistoupit k podávání dávky buprenorfinu ve větším rozsahu (16 mg a více denně), aby mohlo být dosaženo dobrých výsledků v léčbě. Pokud je pacientem osoba, u které je prokazatelně nižší stupeň závislosti (např. nelegální uživatel léků na lékařský předpis), může být potřeba využití jen dávek v nižším rozsahu (méně než 16 mg denně).
Ayman Fareed MD, Sreedevi Vayalapalli MD, Jennifer Casarella MD & Karen Drexler MD
Emory University, School of Medicine, Atlanta VA Medical Center, Decatur, Georgia, USA
Zpracovala: Mgr. Jana Lávičková, Drop In Praha
