Udržovací léčba buprenorfinem a dostupnost μ-opioidních receptorů v léčbě závislostní poruchy na opiátech: implikace pro klinické využití a její pravidla

Východiska: Sublingvální formy buprenorfinu (BUP) a BUP/naloxonu mají dobře zavedené farmakokinetické a farmakodynamické profily, a jsou vedeny jako bezpečné a účinné látky pro léčbu závislosti na opiátech. Od chvíle, kdy byly tyto lékové formy schváleny, došlo k navýšení jejich klinického využití v rámci léčebných intervencí. Přesto se nadále objevují otázky spojené s tím, jak dochází k navázání BUP na μ-receptory (μORs), což je neurobiologickým cílem pro tuto medikaci, a jak se týkají jejich klinického využití. BUP  vytváří na μOR změny vázané na dávku a čas. V návaznosti na to se opakovaně objevují obavy některých lékařů, zda-li je opravdu nutné pacientům podávat dávky, které by byly vyšší, než dávky nutné k potlačení abstinenčních příznaků závislosti na opiátech. A zákonodárci zvažují omezení úhrad pro určité režimy buprenorfinové léčby.

Metody: Vytvořili jsme revizi vědeckých dat, která se zabývala BUP-vyvolanými změnami u μOR a jejich vztahem ke klinické účinnosti.

Výsledky: Potlačování abstinenčních příznaků podle všech indicií vyžaduje, aby byla dostupnost μOR ≤50%, ve spojitosti s hladinou BUP pomocí plazmatických koncentrací ≥1 ng⁠/⁠ml; pro většinu pacientů to může znamenat a vyžadovat buď jednorázovou denní dávku BUP v rozsahu 4 mg, nebo několik menších dávek. Blokáda posílených a subjektivních účinků obvyklé dávky zneužívaného opiátu vyžaduje <20% μOR dostupnosti, spojeno s BUP pomocí plazmatických koncentrací ≥3 ng⁠/⁠ml; pro většinu jednotlivců to může znamenat a vyžadovat buď jednorázovou denní dávku BUP vyšší než 16 mg, nebo několik menších dávek. Pro pacienty, kteří se pokusí tuto blokádu překonat vyšší než obvyklou dávkou zneužívaného opiátu, dokonce dávkou vyšší než je dávka BUP, bude nutno, aby bylo dostupných alespoň <10 % μOR.

Závěr: Z těchto důvodů a v souvislosti se složitostmi veškerých studií týkajících se tohoto problému a komorbidit, je usuzováno, že strikní limity na dávky BUP v klinické péči, nebo limity na úhradu této péče jsou neodůvodněné.

Klíčová slova: buprenorfin, opioidní receptory, PET, závislost na opiátech, léčba, pravidla

Východiska

Buprenorfin (BUP), částečný agonista μ-opioidního receptoru, je látka, která je povolena v některých zemích k léčbě závislosti na opiátech. Od okamžiku uvedení do léčby, lékaři a zákonodárci došli postupně ke společnému rozhodnutí, že vytváření jakýchkoliv limitů na dávku a dobu poskytování léčby může mít vliv na léčbu, jež je pacientům poskytována. Tato rozhodnutí jsou někdy implementována neflexibilně a necitelně. Tento přehled je vytvořen za účelem informování lékařů a zákonodárců o nutnosti soustředění se na empirická data, která vypovídají o zásadních změnách spojených s dávkou BUP, dostupností μOR a chováním, s důrazem na edukování těchto osob ohledně na důkazech založené praxe v případech udržovací dávky u léčby BUP.

Bylo provedeno:

1. projití dat, která se týkala rozsahu navázání BUP za různých podmínek a různých experimentálních dávek
2. popsání vztahu mezi dostupností μOR a plazmatickou koncentrací BUP směrem k dosažení žádoucích klinických účinků, které zahrnují potlačení abstinenčních příznaků a blokádu účinků opioidního agonisty
3. přenesení složitosti dat a metod a určení, jak jejich interpretace může následně ovlivnit klinické dávkování a jejich možné doporučení pro praxi

Základem pro klinické využití buprenorfinu pro léčbu závislosti na opiátech jsou dvě stádia.

1. Stádium před schválením FDA: Dochází k hodnocení subjektivních aspektů testů. Obvykle se také hodnotí vícepoložkové faktory pro navázání na opioidního agonistu a účinky v případě abstinenčních příznaků. Často se také zahrnuje měření cravingu. Sublingvální BUP ukázal to, že dokáže snižovat posilující účinky působení heroinu a hydromorfinu v závislosti na dávce a stálé výsledky ve spojitosti s klinickými studiemi mimo klinické prostředí. BUP také účinně potlačuje abstinenční příznaky u závislosti na opiátech v závislosti na dávce.
2. Stádium po schválení FDA: Dávkování BUP pro léčbu pacientů se závislostí na opiátech se řídí doporučeními FDA pro jednotlivé formy a fáze léčby –⁠ zahájení, udržování a detoxifikace. V současné době jsou jediné SL formy BUP tablety, BUP/NAL tablety a BUP/NAL filmstripy. Guidelines pro dávkování jsou obdobné pro tablety a filmy v závislosti na jejich obdobných farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech.

Metody

1. Odhad dostupnosti μOR in vivo
   • a) C-carfentanil PET pro zobrazování μORs
   • b) matematicky simulovaný odhad dostupnosti μOR in vivo
2. Metodické přístupy studia a interpretování jednotlivých dat pro dostupnost μOR
   • a) Definování blokády opioidních receptorů –⁠ není prokázána existence tzv. zlaté střední cesty, která by jasně určovala explicitní hranici, nebo limit dávky, jež je použitelný pro vytvoření blokády. Důležité je vzít také v potaz typ zneužívaného opiátu, zdravotní problémy, atd.
   • b) Faktor účastníků studií –⁠ o jaký typ účastníka se jednalo
   • c) Faktory spojené s buprenorfinem –⁠ BUP je částečný agonista μOR, antagonista kappa a delta opioidních receptorů, a agonista receptorů nociceptinu/orfaninu.

Výsledky

Zahájení léčby BUP:

• Dávky buprenorfinu jsou typické v rozmezí 2 až 8 mg denně, ale na základě jednotlivých výsledků mohou být dle individuálních podmínek u pacientů rapidně navýšeny v závislosti na bezpečnosti a potřebě pacienta

Udržovací léčba BUP:

• V období udržovací léčby jsou účinné dávky v rozmezí 8 až 24 mg denně, ale samozřejmě mohou být vyšší nebo i nižší

Detoxifikace BUP:

• V průběhu podávání léku při detoxifikaci jsou dávky často měněny v závislosti na stavu pacienta po dobu jednoho až několika týdnů. Obvykle se jedná o dávky poloviční z fáze udržovací léčby.

Závěr

Důležitým faktorem v případě farmakokinetických stavů BUP je důležité brát v potaz celkový zdravotní stav pacienta, psychiatrickou anamnézu, polyvalentní užívání návykových látek (velmi signifikantní roli hrají alkohol, kokain a nikotin) a genetické faktory. Veškeré tyto věci mohou následně mít vliv na léčbu BUP prostřednictvím μOR.

Potlačování abstinenčních příznaků dle všeho vyžaduje dostupnost μOR ≤50%, spojeno s BUP pomocí plazmatických koncentrací ≥1 ng⁠/⁠ml pro většinu pacientů to může znamenat a vyžadovat buď jednorázovou denní dávku BUP v rozsahu 4 mg, nebo několik menších dávek. Blokáda posílených a subjektivních účinků obvyklé dávky zneužívaného opiátu vyžaduje <20 % μOR dostupnosti, spojeno s BUP pomocí plazmatických koncentrací ≥3 ng⁠/⁠ml; pro většinu jednotlivců to může znamenat a vyžadovat buď jednorázovou denní dávku BUP vyšší než 16 mg nebo několik menších dávek. Pro pacienty, kteří se pokusí tuto blokádu překonat vyšší než obvyklou dávkou zneužívaného opiátu, nebo dokonce dávkou vyšší, než je dávka BUP, bude nutno, aby alespoň <10 % μOR bylo dostupno.

Z těchto důvodů a v souvislosti se složitostmi veškerých studií týkajících se tohoto problému a komorbidit, je usuzováno, že strikní limity na dávky BUP v klinické péči nebo limity na úhradu této péče jsou neodůvodněné.

Mark K. Greenwald^a, Sandra D. Comer^b, David A Fiellin^c                                                       

^a Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences, School of Medicine and Department of Pharmacy Practice, Eugene Applebaum College of Pharmacy and Health Sciences, Wayne State University, Tolan Park Medical Building

^b Division on Substance Abuse, New York State Psychiatric Institute and Department of Psychiatry, College of Physicians and Surgeons of Colombia University, New York

^c Department of Internal Medicine Yale University, School of Medicine, New Haven

Zpracovala: Mgr. Jana Lávičková, Drop In Praha