Žilní tromboembolie (VTE) je u pacientů s nádorovým onemocněním významnou a častou komplikací. Riziko trombózy se liší podle typu nádoru, stadia onemocnění a přítomnosti dalších komorbidit. Správně nastavená tromboprofylaxe může riziko VTE snížit. Shrnujeme několik analýz týkajících se výskytu a recidiv VTE u onkologických pacientů v závislosti na pohlaví a doporučení pro profylaxi u jednotlivých typů nádorů.
Žilní tromboembolie (VTE) je u pacientů s nádorovým onemocněním významnou a častou komplikací. Riziko trombózy se liší podle typu nádoru, stadia onemocnění a přítomnosti dalších komorbidit. Správně nastavená tromboprofylaxe může riziko VTE snížit. Shrnujeme několik analýz týkajících se výskytu a recidiv VTE u onkologických pacientů v závislosti na pohlaví a doporučení pro profylaxi u jednotlivých typů nádorů.
VTE je u pacientů s nádorovým onemocněním spojena se špatnou prognózou a kratším celkovým přežitím. Jedná se o druhou nejčastější příčinu úmrtí onkologických pacientů, hned po progresi základního onemocnění. Pacienti s nádorem jsou k rozvoji VTE náchylnější než neonkologičtí nemocní a rozsah VTE je u nich v průměru větší. Současně se často objevuje sekundární VTE při dlouhodobém používání centrálních venózních katetrů pro aplikaci chemoterapie nebo parenterální výživy.
V obecné populaci mají muži i ženy bez nádorového onemocnění zhruba stejnou pravděpodobnost rozvoje první VTE. Nicméně pokud při hodnocení incidence VTE vezmeme v úvahu věkové složení pacientů, je u žen riziko VTE vyšší v reprodukčním věku. Ve věku > 55 let mají větší riziko vyšší naopak muži. Tento fakt se vysvětluje změnami v hladině cirkulujících pohlavních hormonů, k nimž dochází například během těhotenství nebo při hormonální terapii (např. hormonální kontracepce, hormonální substituční terapie).
Analýza rozdílů ve výskytu recidiv VTE mezi pohlavími u 11 055 onkologicky nemocných z mezinárodního registru RIETE VTE (registr pacientů s objektivně potvrzenými symptomatickými akutními VTE příhodami) nenalezla mezi muži a ženami významný rozdíl během zhruba 5měsíční léčby nízkomolekulárním heparinem. Rovněž výskyt krvácení během antikoagulační léčby byl u obou pohlaví srovnatelný. U žen byla ale zaznamenána nižší mortalita než u mužů (RR = 0,90, 95% CI 0,82–0,99).
Další retrospektivní analýza tohoto registru, která sledovala výskyt recidiv VTE u 3 805 žen a mužů s onkologickým onemocněním po dobu 3 měsíců po první příhodě, tyto výsledky potvrdila. Nicméně při analýze jednotlivých typů nádorů ukázala že prevalence VTE je u žen vyšší než u mužů v případě karcinomu prsu (28 % u žen, 0,5 % u mužů) a hematologických malignit (9,7 % u žen, 5,7 % u mužů) a naopak nižší u nádorů plic (4,4 % u žen, 19 % u mužů). Největší riziko recidiv VTE u žen bylo zjištěno u nádorů mozku (recidiva u 13 %, krvácení u 3,4 %) a plic (recidiva u 11 % a krvácení u 2,6 %). Krvácivé komplikace byly u žen nejčastější u onkologických chorob genitourinárního (recidivy VTE u 4,7 %, krácení u 6,4 %) a gastrointestinálního systému (recidiva VTE u 4,3 % a krvácení u 5,7 %).
Pacienti s maligním nádorem, kteří podstupují chirurgický zákrok, mají vyšší riziko VTE než neonkologičtí pacienti. Incidence postoperační VTE dosahuje u onkologických pacientů 1,5–2,1 %. Mortalita je přitom u pacientů s diagnózou VTE 5,3× vyšší než u pacientů bez VTE příhody. Mezi prediktory rizika VTE po chirurgickém zákroku patří ženské pohlaví, což naznačuje, že ženy jsou po onkochirurgických výkonech více ohroženy než muži.
Těhotenství a poporodní období jsou považovány za hyperkoagulační stavy, riziko VTE může být během těhotenství 4–5× vyšší a liší se podle stadia těhotenství. Po porodu je riziko VTE nejvyšší časně po porodu a zůstává vysoké po dobu 6–12 týdnů. U těhotných onkologických pacientek je riziko VTE zvýšeno zejména u karcinomu děložního krčku, ovaria, Hodgkinovy nemoci a myeloidní leukémie.
U žen s nádory prsu je riziko VTE 3–4× vyšší a jeho výskyt je spojen s kratším přežitím. Zhruba 17 % všech VTE příhod spojených s onkologickým onemocněním se objevuje u pacientek s karcinomem prsu. Nejvyšší incidence VTE je zaznamenána u žen léčených neoadjuvantní chemoterapií, kdy následná operace proběhne během 2 měsíců po jejím ukončení. Riziko VTE spojené s operací je totiž nejvyšší v prvním měsíci po operaci, po chemoterapii pak vyšší riziko VTE trvá zhruba 2 měsíce. Signifikantními prediktory VTE u této skupiny nemocných jsou vysoký věk (≥ 80 let), body mass index (BMI) ≥ 40 kg/m2 a metastatické postižení.
Zhruba 70 % případů onkologických onemocnění prsu tvoří nádory exprimující receptory pro estrogen, v jejichž léčbě se používá tamoxifen, selektivní modulátor estrogenových receptorů. Během prvních 2 let léčby však léčené pacientky mají vyšší riziko VTE; zvláště ohrožené jsou ženy po menopauze ve věku > 50 let. Místo tamoxifenu lze použít inhibitory aromatázy, z nichž anastrozol snižuje riziko VTE o 34–50 % ve srovnání s tamoxifenem, což může v konečném důsledku ovlivnit výsledky léčby.
Také nádory vaječníků jsou spojeny s vyšší incidencí VTE. Prevalence VTE během 2 let po stanovení diagnózy se pohybuje mezi 5,2 a 8,1 %. Nezávislými rizikovými faktory pro VTE jsou u této skupiny pacientek věk, BMI > 30 kg/m2 a pokročilé stadium onemocnění. I u nádorů vaječníků výskyt VTE zkracuje celkové přežití. Nejvyšší riziko VTE hrozí 2 měsíce po operaci a 2 měsíce po zahájení chemoterapie. Riziko je vyšší při kombinované chemoterapii.
I pacienti s nádory mozku mají vyšší riziko hluboké žilní trombózy než pacienti neonkologičtí nebo s jinou lokalizací onkologického onemocnění. Riziko hluboké žilní trombózy je u žen s nádorem mozku 14× vyšší než u mužů. Situaci zhoršují předchozí příhody VTE, bílá rasa, doba strávená na jednotce intenzivní péče a histologie nádoru.
Myeloproliferativní onemocnění jsou spojena s vyšším rizikem VTE a velkého krvácení. U polycythaemia vera, která se častěji vyskytuje u žen, je incidence VTE 1,1–4,9 % za rok, u esenciální trombocytemie, která je naopak častější u mužů, je to 1,3–6,6 % za rok. Mezi pacienty s polycythaemia vera hraje pohlaví roli i v dalších komplikacích – ženy s tímto onemocněním mají vyšší riziko VTE (9,3 % pro ženy vs. 5,4 % pro muže), zatímco muži prodělají častěji arteriální trombózu (14 % u žen vs. 18 % u mužů).
Doporučení The International Initiative on Thrombosis and Cancer (ITAC-CME) z roku 2016 doporučují pro léčbu a prevenci VTE u onkologicky nemocných nízkomolekulární heparin (LMWH) před antagonisty vitaminu K, a to po dobu alespoň 3 měsíců. Po 3–6 měsících antikoagulační léčby pomocí LMWH by mělo být znovu zváženo, zda je nutné v antikoagulaci pokračovat. Ohled by měl být brán na poměr přínosu a rizik antikoagulační léčby pro konkrétního pacienta, jeho toleranci léčby, osobní přání, dostupnost terapie a také aktivitu nádorového onemocnění. Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) mohou být zvážena u pacientů se stabilním nádorovým onemocněním, kteří nepodstupují systémovou onkologickou léčbu.
Primární tromboprofylaxe při operačním výkonu by měla začít 2–12 hodin před operací. Doporučuje se podávat nejvyšší možnou dávku LMWH 1× denně nebo nefrakcionovaný heparin (UFH) 3× denně. Trvání tromboprofylaxe by mělo pokračovat alespoň 7–10 dní po operaci, u pacientů po velké laparotomické či laparoskopické operaci je vhodné prodloužení tromboprofylaxe LMWH až na 4 týdny.
Během hospitalizace pacientů se sníženou mobilitou je vhodná profylaxe LMWH, UFH nebo fondaparinuxem. Primární profylaxe u ambulantních pacientů léčených systémovou protinádorovou terapií není doporučena, s výjimkou nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem plic nebo pankreatu, u kterých se předpokládá nízké riziko krvácení. U pacientů s hematologickými malignitami léčených thalidomidem a lenalidomidem v kombinaci se steroidy nebo další protinádorovou léčbou je doporučena primární tromboprofylaxe LMWH v profylaktických dávkách, antagonisty vitaminu K v nízkých či terapeutických dávkách nebo kyselinou acetylsalicylovou v nízké dávce.
Pro tromboprofylaxi i k léčbě jsou doporučovány LMWH, protože neprostupují přes placentu. Terapeutická dávka podle váhy pacientky by měla být podávána po celou dobu těhotenství a poté alespoň 6 týdnů po porodu. Antagonisté vitaminu K jsou kontraindikovaní, protože jsou spojení s embryopatiemi. Data o účinnosti a bezpečnosti DOAC u těhotných nejsou ještě známa, proto jsou během těhotenství i kojení kontraindikovaná.
Výsledky některých studií naznačují příznivý vliv nízké dávky antagonistů vitaminu K v prevenci VTE u pacientek s karcinomem prsu ve stadiu IV. Pečlivě je nutno zvážit výběr hormonální terapie – tamoxifen je účinný protinádorový lék, který však výrazně zvyšuje riziko trombózy, inhibitory aromatázy mají u postmenopauzálních žen výsledky podobné při nižším riziku VTE.
Metaanalýza kontrolovaných studií u žen po operaci pro nádor v gynekologické oblasti ukázala pokles rizika DVT při léčbě UFH o 42 %. Další studie ukázala podobnou účinnost LMWH. Prodloužená profylaxe VTE prostřednictvím LMWH (28 dní po operaci) vedla u pacientek po laparotomii z důvodu gynekologického nádoru k 78% snížení výskytu VTE (u 0,6 % u pacientek s profylaxí a u 2,7 % bez profylaxe). Nicméně po 90 dnech od operace již tento trend zaznamenaný nebyl. Medián vzniku VTE činil v neléčené skupině 57 dní od operace. Výsledky používání filtrů vena cava inferior jsou rozporuplné.
I přes důkazy o přínosu profylaxe VTE u onkogynekologických pacientek je její využití v klinické praxi nedostatečné.
Léčba a prevence VTE by u žen s nádorovým onemocněním měly probíhat s ohledem na dostupné a aktuální poznatky. Při rozhodování je u těchto pacientek potřeba vzít v úvahu odlišnosti jednotlivých typů onkologického onemocnění, užívání antikoncepce a hormonální substituční terapie, eventuálně otázky těhotenství a postupů spojených se zachováním fertility. Výzvou stran prevence a léčby VTE jsou i ženy s karcinomem prsu s estrogenovými receptory léčené hormonální léčbou; u postmenopauzálních žen s tímto onemocněním mohou být alternativou tamoxifenu inhibitory aromatázy, které nezvyšují riziko VTE. U těhotných pacientek s onkologickou chorobou je doporučována terapie i prevence podáváním LMWH, antikoagulační léčba by měla respektovat přání pacientky, charakteristiku nádoru a gestační věk.
(epa)
Zdroje:
1. Farge D., Bounameaux H., Bauersachs R. M., Brenner B. Women, thrombosis, and cancer: a gender-specific analysis. Thromb Res 2017 Mar; 151 (Suppl. 1): S21–S29, doi: 10.1016/S0049-3848(17)30062-2.
2. Martín-Martos F., Trujillo-Santos J., Del Toro J. et al.; RIETE Investigators. Gender differences in patients with venous thromboembolism and five common sites of cancer. Thromb Res 2017 Mar; 151 (Suppl. 1): S16–S20, doi: 10.1016/S0049-3848(17)30061-0.
