Větší riziko tromboflebitidy u pacientů s onkologickým onemocněním poprvé popsal před více než 150 lety Armand Trousseau. Dysregulace koagulační kaskády vedoucí k žilní trombóze, krvácení nebo diseminované intravaskulární koagulopatii (DIC) zůstává i dnes velkou výzvou v léčbě onkologických pacientů a významně se podílí na jejich mortalitě, nutnosti opakovaných hospitalizací a snížení kvality života. V klinické praxi je zásadní stratifikace pacientů podle rizika na základě aktuálních doporučení s přihlédnutím k momentálnímu klinickému stavu a prognóze pacienta.
Onkologičtí pacienti mají zvýšené riziko žilního tromboembolismu (VTE – venous thromboembolism) a rovněž komplikací souvisejících s arteriálním řečištěm (infarkt myokardu, iktus). VTE se u těchto nemocných častěji vyskytuje v podobě hluboké žilní trombózy (DVT – deep vein thrombosis) a plicní embolie (PE – pulmonary embolism). Riziko VTE je u onkologicky nemocných ve srovnání s pacienty bez onkologického onemocnění až 6× vyšší.
Diagnóza VTE může předcházet stanovení samotné onkologické diagnózy, případně může být stanovena paralelně s diagnózou maligního onemocnění. Onkologičtí pacienti tvoří cca 20 % všech nově diagnostikovaných případů VTE a samotná VTE je u nich druhou nejčastější příčinou úmrtí. Až 25 % onkologických pacientů musí být opakovaně hospitalizováno z důvodu výskytu VTE či krvácení.
Výskyt VTE souvisí také s biologickým chováním nádorů: mortalita onkologických pacientů, u kterých byla v souvislosti s onemocněním diagnostikována VTE, je 2,2× vyšší než mortalita onkologických pacientů bez výskytu VTE během nemoci a léčby.
Protrombotický stav je výsledkem souhry faktorů tvořících tzv. Virchowovu triádu: hyperkoagulační stav, stázu krve a poškození endotelu. Nádorové onemocnění přispívá ke každému z těchto faktorů několika mechanismy. Poškození endotelu může být způsobeno přímo intravazací nádorových buněk, ale také nepřímo v důsledku opakovaného zavádění cévních vstupů nebo podávání chemoterapie. Na stáze krve se podílí poměrně časté upoutání onkologických pacientů na lůžko, případně útlak cév nádorovou masou. Ke vzniku hyperkoagulačního stavu vede interakce nádorových buněk s pacientovým organismem.
K tvorbě trombinu a fibrinu přispívají nádorové buňky přímo produkcí prokoagulačních látek (např. tkáňového faktoru a mucinů) a nepřímo prostřednictvím sekrece cytokinů a jiných látek vedoucích k aktivaci destiček, leukocytů a buněk endotelu. Některé studie naznačují, že mechanismy vedoucí k expresi genů kontrolujících hemostázu jsou stejné jako ty, které způsobují samotnou nádorovou transformaci.
Problematice stratifikace onkologických pacientů podle rizika vzniku VTE byla věnována značná pozornost, výsledky jsou však zatím nejednoznačné. Klinické rizikové faktory je možno rozdělit do 3 kategorií: rizikové faktory charakteristické pro určitou skupinu pacientů, pro konkrétní typ nádoru a související s léčbou.
Vyšší riziko VTE je spojováno s obezitou, vyšším věkem a komorbiditami (anémie, infekce, renální a respirační selhání). Výraznou roli hrají také lokalizace a histologický typ nádoru. Vysoké riziko VTE je typické pro pacienty s primárním nádorem mozku, pankreatu, žaludku a plic. Rizikoví jsou také nemocní s hematologickými malignitami. Nejvyšší riziko VTE mají pacienti v období 3 měsíců po diagnóze onkologického onemocnění.
Rizikovým faktorem vzniku VTE může být rovněž samotná onkologická léčba. U pacientů léčených systémovou chemoterapií se riziko VTE zvyšuje 2–6×. Na zvýšení rizika má vliv způsob podání (např. přítomnost centrálního žilního katétru) a typ chemoterapeutického agens. Vyšší riziko je asociováno s léčbou antiangiogenními přípravky (např. monoklonální protilátkou proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru [VEGF] bevacizumabem) a inhibitory tyrosinkináz sorafenibem a sunitinibem, případně s podpůrnou terapií v podobě látek stimulujících erytropoézu.
Americká i evropská onkologická společnost (ASCO – American Society for Clinical Oncology, ESMO – European Society for Medical Oncology) doporučují používání jednotného validovaného modelu hodnotícího riziko (RAM – risk assessment model) pro objektivní stratifikaci a identifikaci vysoce rizikových pacientů, kteří jsou indikovaní pro tromboprofylaktickou léčbu.
V současnosti se v klinické praxi používá například tzv. Khoranovo skóre. Tento skórovací systém zahrnuje 5 položek (leukocytóza, množství destiček a hladina hemoglobinu před zahájením systémové terapie, lokalizace nádoru a body mass index [BMI] pacienta). Nejvyšší skóre je 7, za vysoce rizikové je možno označit pacienty s Khoranovým skóre ≥ 3. Khoranovo skóre neumožňuje monitorování pacientova rizika v průběhu terapie (vychází totiž z hodnot měřených před zahájením terapie), reevaluace rizika během léčby je pak možná pomocí metodiky COMPASS-CAT (Prospective Comparison of Methods for Thromboembolic Risk Assessment with Clinical Perceptions and Awareness in Real Life Patients – Cancer Associated Thrombosis).
Podle současných doporučení by u hospitalizovaných onkologických pacientů bez kontraindikace tromboprofylaxe měla být nasazena farmakologická tromboprofylaktická léčba v případě, že se u nich objevily akutní obtíže, případně jsou imobilizovaní a současně se nacházejí v aktivní fázi onkologického onemocnění (tj. uplynulo méně než 6 měsíců od onkologické diagnózy, eventuálně v průběhu této doby podstoupili chemoterapeutickou léčbu nebo u nich v této době došlo k diseminaci nádoru, respektive k relapsu onemocnění).
Zatím nebyl prokázán přínos farmakologické tromboprofylaktické léčby pro pacienty hospitalizované za účelem krátkodobých infuzí chemoterapie, případně transplantace periferních kmenových buněk krvetvorby nebo kostní dřeně.
U nemocných s ambulantně aplikovanou chemoterapií je tromboprofylaktická léčba pomocí nízkomolekulárních heparinů (LMWH) doporučena v případě, že se jedná o vysoce rizikové pacienty se solidními nádory. Nemocní s mnohočetným myelomem léčení thalidomidem či lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem by měli dostávat tromboprofylaxi LMWH nebo kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v případě nízkého a LMWH v případě vysokého rizika VTE. Mnohočetný myelom je jediným nádorovým onemocněním, u něhož je indikované tromboprofylaktické podávání ASA.
Perioperační riziko VTE je u onkologických pacientů 2–3× zvýšené. Studie ENOXACAN II srovnávala účinek krátkodobého podávání enoxaparinu (7–10 dní) s účinkem dlouhodobého podávání (28 dní). Incidence VTE klesla v případě dlouhodobého podávání enoxaparinu na 4,8 % (incidence VTE při krátkodobém podávání byla 12 %). Podle současných doporučení by měla být při absenci kontraindikací zvažována tromboprofylaxe u všech pacientů s maligním nádorem podstupujících rozsáhlejší chirurgický zákrok. Všichni by měli dostávat tromboprofylaktickou léčbu nefrakcionovaným heparinem (UFH) nebo LMWH po dobu 7–10 dnů, tromboprofylaxe by měla být zahájena před samotným chirurgickým zákrokem. Vysoce rizikoví pacienti podstupující zákrok v břišní dutině nebo pánevní oblasti by měli dostávat tromboprofylaktickou léčbu po dobu 28 dnů.
VTE je u onkologických pacientů spojena s 21% ročním rizikem rekurence a 12% ročním rizikem vzniku krvácení. Většina onkologických pacientů s VTE je léčena warfarinem, dosavadní studie však naznačují, že LMWH jsou u této skupiny pacientů účinnější. Ideální délka antikoagulační terapie zatím nebyla ověřena, současný konsenzus doporučuje léčbu po dobu minimálně 6 měsíců. Následně by mělo být opětovně zhodnoceno riziko VTE s ohledem na případnou progresi či diseminaci onemocnění a probíhající chemoterapii. U těchto pacientů je riziko rekurence VTE zvýšené, a vyžaduje tedy pokračování antikoagulační léčby.
Od roku 2010 se vedle warfarinu a LMWH objevuje v léčbě VTE další možnost – přímá orální antikoagulancia (DOAC). Jedná se o přímý inhibitor faktoru IIa dabigatran a přímé inhibitory faktoru Xa apixaban, rivaroxaban a edoxaban. Jejich výhodou ve srovnání s warfarinem je absence nutnosti monitorování INR, méně dietních omezení a lékových interakcí. Ve srovnání s LMWH je jejich výhodou perorální způsob podávání na rozdíl od subkutánního. DOAC byla schválena pro léčbu VTE v obecné populaci, jejich využití v terapii VTE u onkologických pacientů je však zatím vzhledem k nedostatku dat ohledně účinnosti a bezpečnosti u onkologicky nemocných omezené.
Značnou výzvu představuje terapie pacientů, u kterých se objevuje rekurentní VTE i přes antikoagulační léčbu (jedná se o cca 10–17 % pacientů léčených warfarinem a 6–9 % pacientů léčených LMWH). U nemocných léčených warfarinem s rekurentní VTE se doporučuje přechod na terapii LMWH, pacientům léčeným LMWH by při rekurentní VTE měla být dávka antikoagulancií navýšena o 25 %.
Poměrně běžnou kontraindikací antikoagulační léčby je u onkologických pacientů trombocytopenie. Nemocným s vysokým rizikem VTE a počtem destiček vyšším než 50 × 109 by měla být podávána antikoagulační léčba, při nižším počtu destiček je indikované podání transfuze destiček současně s antikoagulační léčbou. V případě, že transfuze destiček není možná, je doporučeno zavedení mechanického filtru do dolní duté žíly a zahájení antikoagulační léčby po zvýšení hladiny trombocytů nad uvedenou hodnotu.
Nádor plic je celosvětově nejčastějším maligním onemocněním, v roce 2012 zemřelo v jeho důsledku 1,6 milionu lidí. Výskyt VTE je častou příčinou mortality a morbidity těchto pacientů. Riziko VTE je u této skupiny pacientů 22× vyšší než u běžné populace. Časný výskyt VTE navíc koreluje s horší prognózou nádorového onemocnění. I přes relativně vysoké riziko však pacientům s nádorem plic není primární tromboprofylaktická léčba rutinně předepisována.
Metaanalýza 11 studií sledujících vliv primární tromboprofylaxe na výskyt VTE, krvácení a přežívání nemocných s nádorem plic ukázala, že podávání LMWH signifikantně snižuje incidenci VTE bez signifikantního zvýšení rizika krvácení. Antikoagulační léčba mírně snižuje mortalitu pacientů s nádorem plic, po vztažení na jednotlivé léčebné modality (warfarin, LMWH, UFH) však tento efekt nebyl jednoznačný.
Zvýšené riziko VTE u onkologických pacientů zásadně ovlivňuje jejich kvalitu života, morbiditu a mortalitu. V primární tromboprofylaxi a také v léčbě a sekundární profylaxi VTE je zásadní stratifikace pacientů podle rizika.
V současnosti je standardem podávání LMWH rizikovým pacientům vzhledem k prokázanému lepšímu účinku ve srovnání s antagonisty vitaminu K. Podávání DOAC zatím v terapii onkologických pacientů není s ohledem na nedostatečná data doporučováno.
Zvláštní výzvu v terapii a profylaxi VTE představují pacienti s rekurentní VTE, trombocytopenií a s vysokým rizikem rozvoje VTE, např. nemocní s nádorem plic. V těchto případech je nutné postupovat podle aktuálních doporučení současně s ohledem na konkrétní stav každého jednotlivého pacienta.
(alz)
Zdroje:
1. Donnellan E., Khorana A. A. Cancer and venous thromboembolic disease: a review. Oncologist 2017; 22 (2): 199–207, doi: 10.1634/theoncologist.2016-0214.
2. Man L., Morris A., Brown J. et al. Use of direct oral anticoagulants in patients on immunomodulatory agents. J Thromb Thrombolysis 2017 Aug 17, doi: 10.1007/s11239-017-1534-9 [Epub ahead of print].
3. Fuentes H. E., Oramas D. M., Paz L. H. et al. Meta-analysis on anticoagulation and prevention of thrombosis and mortality among patients with lung cancer. Thromb Res 2017; 154 : 28–34, doi: 10.1016/j.thromres.2017.03.024.
