prof. Melenovský: Několik postřehů ze sjezdu ESC 2022

Efekt gliflozinů u HFpEF definitivně potvrzen

Na kongresu byly prezentovány pozitivní výsledky studie DELIVER, která testovala efekt dapagliflozinu/placeba přidaného k optimální farmakoterapii v populaci pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) (Solomon et al., NEJM 2022). Do studie bylo zařazeno 6263 pacientů starších 40 let, s EF LK > 40 %. Byli zahrnuti i ti, kteří měli v minulosti sníženou EF LK (tj. pacienti se srdečním selháním se „zlepšenou“ EF LK, představující 18 % studijní populace), jakož i s nedávnou hospitalizací pro srdeční selhání. Primárním ukazatelem efektu byl sdružený endpoint úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Během sledování (medián 2,3 roku) se hlavní endpoint studie vyskytl v placebem léčené skupině u 19,5 %, zatímco v gliflozinem léčené skupině u 16,4 %, což představuje významný rozdíl (p < 0,001) – poměr rizik významně klesl, a to o 18 % (HR 0,82). Pokles primárního endpointu byl zprostředkován hlavně díky sníženému výskytu hospitalizací pro srdeční selhání. Studie též prokázala významné zlepšení kvality života hodnocené pomocí dotazníku KCCQ u gliflozinem léčené skupiny. Výsledky této studie jsou vysoce konzistentní s nálezy studie EMPEROR-Preserved, které byla prezentována již před rokem a která testovala empagliflozin v podobné populaci taktéž s pozitivním výsledkem (Anker et al., NEJM 2021).

V hotlines sjezdu byly prezentovány i důležité výsledky metaanalýzy obou klíčových gliflozinových studií s pacienty s HFpEF (DELIVER a EMPEROR-Preserved). Pokud byly obě analyzovány společně, ukázalo se, že glifloziny nejen robustně redukují výskyt hospitalizace pro srdeční selhání, a to o 26 %, ale také významně snižují riziko kardiovaskulárního úmrtí, a to o 12 % (Vaduganathan et al., Lancet 2022). Dalším zásadním zjištěním bylo, že příznivý efekt gliflozinů na klinické události u HFpEF byl přítomen napříč spektrem EF a byl zjevný i u pacientů se zcela normální až supranormální EF LK. Pacienti s HFpEF a EF > 55 % sice neprofitují z neurohumorální blokády, jak ukázala studie PARAGON-HF, ale zjevně profitují z gliflozinů.

Dále byla prezentována metaanalýza všech 5 velkých klinických studií zaměřených na klinické události u srdečního selhání (EMPEROR-Preserved, EMPEROR-Reduced, DAPA-HF, DELIVER, SOLOIST). Výsledky uzavřely otázku účinnosti gliflozinů u srdečního selhání a daly jednoznačnou odpověď: Glifloziny představují hlavní terapeutický nástroj pro zlepšení prognózy a symptomů srdečního selhání, bez ohledu na ejekční frakci či přítomnost diabetu mellitu.

Jak co nejlépe dosáhnout dekongesce při kardiální dekompenzaci?

Další důležité výsledky se týkají léčby kardiální dekompenzace za pomocí diuretik, která cílí na proximální renální tubulus. Studie ADVOR testovala efekt placeba či inhibitoru karboanhydrázy acetazolamidu na rychlost dekongesce u 519 pacientů hospitalizovaných s dekompenzovaným srdečním selháním a evidencí hypervolémie, hodnocené pomocí klinického skóre (Mullens et al., NEJM 2022). Placebo či acetazolamid byly podány při přijetí a dále po dobu 2 dnů v dávce 500 mg i.v. 1× denně; mimo to byli pacienti léčeni běžnou léčbou včetně intravenózně podávaného furosemidu. Primárním endpointem studie bylo dosažení dekongesce (ústup klinických známek městnání) 3. den po přijetí. Studie dopadla výrazně pozitivně – v acetazolamidem léčené skupině bylo dekongesce dosaženo významně častěji než u placeba jak 3. den po přijetí (42,2 vs. 30,5 %; p = 0,0009), tak na konci hospitalizace (78,8 vs. 62,5 %; p = 0,0001) a došlo též ke zkrácení délky hospitalizace v průměru o 1 den (p = 0,02) jakož i k výraznému rozdílu v kumulativní bilanci moči. Studie byla příliš malá na to, aby mohla hodnotit efekt na mortalitu či klinické události. Výskyt nežádoucích příhod nebyl acetazolamidem zvýšen a nebyl pozorován negativní efekt na mineralogram či renální funkce. Studie ukázala, že u hypervolemických pacientů je účelné zahájit kombinovanou diuretickou terapii již při přijetí, tento postup pak zkrátí pobyt v nemocnici a vede k efektivnější dekongesci. Nedostatečná dekongesce při propouštění z nemocnice je bohužel velmi častý jev, spojený s horší prognózou a zvýšeným rizikem rehospitalizace.

Na konferenci byla také prezentována analýza funkce ledvin pacientů z nedávno publikované studie EMPAG-HF, která testovala podobnou strategii, ale s použitím empagliflozinu (v dávce 25 mg/den). Přidaný k běžné diuretické terapii výrazně zvýšil výdej moči a vedl k větší dekongesci u pacientů hospitalizovaných s dekompenzovaným srdečním selháním (Schulze et al., Circulation 2022). I přes mírný pokles glomerulární filtrace ukázalo vyšetření renálních biomarkerů v moči, že tento postup nevede ke známkám poškození funkce nefronu; naopak z dlouhodobého hlediska funkci ledvin chrání, jak víme z jiných studií, které sledovaly dlouhodobou dynamiku glomerulární filtrace v čase. Glifloziny tedy můžou představovat nejen užitečný nástroj k zvládnutí dekongesce, ale i nefroprotektivní lék které je vhodné podávat dlouhodobě; u acetazolamidu evidence o dlouhodobém příznivém renálním efektu zatím chybí.

„Efektivita“ PCI při ischemické dysfunkci LK – překvapení pro všechny?

Třetím sdělením, které mě zaujalo, jsou výsledky britské studie REVIVED, první randomizované studie dokumentující efekt koronární revaskularizace pomocí perkutánní intervence (PCI) u pacientů s ischemickou dysfunkcí levé komory na klinické události (Perera et al., NEJM 2022). Do studie bylo zařazeno 700 pacientů s významně sníženou EF LK (< 35 %) na podkladě extenzivní ICHS, kteří měli stabilní a optimálně léčené srdeční selhání. Pacienti podstoupili koronarografii a vyšetření viability myokardu; pokud byla nalezena viabilita ve více než 4 segmentech, následně buď podstoupili revaskularizaci pomocí PCI, nebo pokračovali dál pouze v optimální farmakoterapii. Do studie byli zařazeni nemocní s větším rozsahem koronární nemoci i s onemocněním kmene levé věnčité tepny; naopak nebyli zařazováni pacienti s limitující angínou nebo nedávnou koronární příhodou. Primárním endpointem studie byl výskyt úmrtí z jakýchkoliv příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání.

K překvapení řady z nás studie po 3,6 roku trvajícím sledování ukázala nulový efekt na primární endpoint, který se vyskytl u 37,2 % revaskularizovaných a u 38,0 % nerevaskularizovaných (p = 0,96), přičemž většinu představovaly případy úmrtí. Navíc se neukázal rozdíl mezi skupinami ani v hodnotách ejekční frakce levé komory v 6. a 12. měsíci. Studie zachytila pouze mírné a přechodné zlepšení kvality života ve skupině léčené PCI. Tyto překvapivé a kontraintuitivní výsledky jsou v rozporu s nálezy studie STICHES testující chirurgickou revaskularizaci a též zpochybňují význam viability myokardu. Výsledky však nelze bagatelizovat, protože šlo o randomizovanou, metodicky robustní studii. Naznačují, že od revaskularizace pomocí PCI u pacientů s těžkou dysfunkcí komory bez limitující anginy pectoris, ale s významným koronárním nálezem si toho nemáme příliš mnoho slibovat. Ke správné interpretaci výsledků jistě přispěje podobnější analýza podskupin či další sledování pacientů v čase. Vysoký výskyt úmrtí poukazuje i na rizikovost této populace a nutnost časné úvahy o nefarmakologické léčbě, jako je implantace implantabilního kardioverteru-defibrilátoru (ICD; ve studii jej měla jen menšina pacientů), popřípadě transplantace (TX) či dlouhodobá levokomorová srdeční podpora (LVAD) u mladších pacientů bez významných komorbidit.

Pár slov závěrem

Závěrem lze říci, že kongres byl dobře připraven a zorganizován a atmosféra byla velmi pozitivní, takže vykompenzovala i vlhké barcelonské vedro a špatně fungující mobilní kongresovou aplikaci – jediné dva nedostatky sjezdu. Panovala též obecná shoda, že reálná setkání jsou podstatně přínosnější než on-line, a proto se všichni již těší na sjezd ESC příští rok v Amsterdamu.

prof. MUDr. Vojtěch Melenovský, CSc.
Klinika kardiologie IKEM, Praha

Literatura:
1. Solomon S. D., McMurray J. J. V., Claggett B. et al.; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022 Aug 27, doi: 10.1056/NEJMoa2206286 [Epub ahead of print].
2. Anker S. D., Butler J., Filippatos G. et al.; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021; 385 (16): 1451–1461, doi: 10.1056/NEJMoa2107038.
3. Vaduganathan M., Docherty K. F., Claggett B. L. et al. SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials. Lancet 2022 Sep 3; 400 (10354): 757–767, doi: 10.1016/S0140-6736(22)01429-5.
4. Mullens W., Dauw J., Martens P. et al.; ADVOR Study Group. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload. N Engl J Med 2022 Aug 27, doi: 10.1056/NEJMoa2203094 [Epub ahead of print].
5. Schulze P. C., Bogoviku J., Westphal J. et al. Effects of early empagliflozin initiation on diuresis and kidney function in patients with acute decompensated heart failure (EMPAG-HF). Circulation 2022 Jul 26; 146 (4): 289–298, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059038.
6. Perera D., Clayton T., O’Kane P. D. et al.; REVIVED-BCIS2 Investigators. Percutaneous revascularization for ischemic left ventricular dysfunction. N Engl J Med. 2022 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2206606 [Epub ahead of print].