Mechanismy kardioprotektivního účinku inhibitorů SGLT2

18. 11. 2021

Inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, glifloziny) jsou relativně novou skupinou léčiv užívaných v terapii diabetu mellitu 2. typu (DM2). Jejich klinické využití je podpořeno výsledky rozsáhlých klinických studií, ve kterých byl prokázán zejména jejich kardioprotektivní a renoprotektivní efekt.

SGLT2i – látky s jedinečným mechanismem účinku

Inhibicí SLGT2 dochází k bloku reabsorpce glukózy v proximálním tubulu ledvin. Významná část filtrované glukózy se tedy ztrácí močí, výsledkem je snížení glykémie, a tím i ztráty energie. Obávané riziko hypoglykémie je u těchto léčiv velmi nízké, jejich účinek je totiž závislý na hodnotě glykémie – čím vyšší je hladina glukózy, tím větší je i účinek SGLT2i.

Renoprotekce a kardioprotekce

Inhibice SGLT2 v proximálním tubulu ledvin má výrazný glykosurický a natriuretický efekt. Natriuréza ovlivňuje mimo jiné tubuloglomerulární zpětnou vazbu a výsledná vazokonstrikce aferentních arteriol pomáhá redukovat intraglomerulární hypertenzi. Tento proces je jedním z podkladů dlouhodobého renoprotektivního vlivu SGLT2i u pacientů s DM2.

Osmotická diuréza vede ke snížení obsahu sodíku ve tělesných tkáních a rovněž – vzhledem ke ztrátám vody – k hemokoncentraci. Redukce plazmatického objemu a zvětšení erytrocytové masy má velmi pozitivní vliv na funkci myokardu u pacientů se srdečním selháním. Inhibitory SGLT2 se tedy podílejí na zlepšení diastolického plnění levé komory. Dosud provedené studie prokázaly tento protektivní mechanismus pouze u SGLT2, nikoliv u jiných léčiv, jež mají i diuretický efekt. Další studie naznačily, že změna objemu plazmy může rovněž vést ke snížení krevního tlaku a zlepšení funkce endotelu.

Zlepšení energetického metabolismu myokardu

Inhibitory SGLT2 mají vliv také na zlepšení energetického metabolismu myokardu. Metabolická flexibilita srdečního svalu je zvláště u pacientů s DM2 poněkud omezená. Dochází totiž ke zvýšenému využívání volných mastných kyselin jako substrátu pro syntézu ATP. Meziprodukty těchto reakcí mohou vést k lipotoxicitě, ovlivňují funkci sarkoplazmatického retikula a podporují rozvoj diastolické dysfunkce myokardu.

SGLT2i mírně zvyšují produkci β-hydroxybutyrátu. Dle některých hypotéz je tato molekula využívána myokardem preferenčně jako zdroj energie, a navíc mohou ketolátky zlepšit mechanickou funkci srdečního svalu. Vzhledem ke zvýšení konzumpce ketolátek může klesat utilizace glukózy a tvorba laktátu myokardem. Zásah do metabolismu glukózy a ketolátek vede ke změnám hladiny acetyl-CoA, což může podle některých studií vést k poklesu hyperacetylace mitochondriálních enzymů, a tudíž ke zvýšení produkce ATP.

Vliv na Na+/H+ výměník 

Nejnovější studie naznačily možný přímý vliv inhibitorů SGLT2 na Na+/H+ antiport NHE1 lokalizovaný v myokardu. V experimentálních modelech srdečního selhání byla zaznamenána zvýšená aktivace NHE1. Inhibice tohoto antiportu vede ke snížení obsahu cytoplazmatického sodíku a vápníku a současně ke zvýšení hladiny vápníku v mitochondriích. Podobný typ Na+/H+ pump (NHE3) je lokalizován v proximálních tubulech ledvin. Jejich aktivita je rovněž zvýšená u pacientů se srdečním selháním. Inhibice NHE3 zvyšuje natriurézu, a podporuje tak kardioprotektivní vliv SGLT2i.

Působení proti rozvoji fibrózy

Strukturální přestavba myokardu je velmi často spojená s chronickým srdečním selháním. Podle nedávno zjištěných experimentálních dat mohou SGLT2i rozvoj fibrózy myokardu značně ovlivnit. Jednou z možných cest je aktivace makrofágů M2, inhibice diferenciace myofibroblastů a výsledná suprese syntézy kolagenu.

Potvrzení hypotéz bude vyžadovat další výzkum

Přes veškerá velmi nadějná zjištění o protektivním vlivu inhibitorů SGLT2 je stále řada biologických i metabolických mechanismů nepotvrzena. Otázkou dále zůstává, zda dokáží zvrátit již vzniklé strukturální a funkční změny myokardu. Odpovědi mohou přinést studie, jež v současné době probíhají nebo budou následovat. Jisté však je, že využití SGLT2i pomůže zlepšit výsledky léčby z hlediska kardiovaskulární morbidity i mortality pacientů s DM2.

(kali)

Zdroje:
1. Verma S., McMurray J. J. V. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia 2018; 61 (10): 2108–2117, doi: 10.1007/s00125-018-4670-7.
2. Švihovec J., Bultas J., Anzenbacher P. a kol. (eds.). Farmakologie. Grada, Praha, 2018.



Štítky
Angiologie Interní lékařství Kardiologie
Partner sekce
Nejnovější kurzy
Praktické aspekty mezioborové spolupráce při diagnostice a léčbě srdečního selhání
nový kurz
Autoři: MUDr. Sylvie Štrégl Hrušková, prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., prof. MUDr. Vojtěch Melenovský, CSc., MUDr. Marie Lazárová

Jak proměnil léčbu srdečního selhání nástup gliflozinů
Autoři: MUDr. Kristýna Kyšperská, MUDr. Jan Beneš

Přejít do kurzů
Nejčtenější tento týden Celý článek
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se