Inhibicí SLGT2 dochází k bloku reabsorpce glukózy v proximálním tubulu ledvin. Významná část filtrované glukózy se tedy ztrácí močí, výsledkem je snížení glykémie, a tím i ztráty energie. Obávané riziko hypoglykémie je u těchto léčiv velmi nízké, jejich účinek je totiž závislý na hodnotě glykémie – čím vyšší je hladina glukózy, tím větší je i účinek SGLT2i.
Inhibice SGLT2 v proximálním tubulu ledvin má výrazný glykosurický a natriuretický efekt. Natriuréza ovlivňuje mimo jiné tubuloglomerulární zpětnou vazbu a výsledná vazokonstrikce aferentních arteriol pomáhá redukovat intraglomerulární hypertenzi. Tento proces je jedním z podkladů dlouhodobého renoprotektivního vlivu SGLT2i u pacientů s DM2.
Osmotická diuréza vede ke snížení obsahu sodíku ve tělesných tkáních a rovněž – vzhledem ke ztrátám vody – k hemokoncentraci. Redukce plazmatického objemu a zvětšení erytrocytové masy má velmi pozitivní vliv na funkci myokardu u pacientů se srdečním selháním. Inhibitory SGLT2 se tedy podílejí na zlepšení diastolického plnění levé komory. Dosud provedené studie prokázaly tento protektivní mechanismus pouze u SGLT2, nikoliv u jiných léčiv, jež mají i diuretický efekt. Další studie naznačily, že změna objemu plazmy může rovněž vést ke snížení krevního tlaku a zlepšení funkce endotelu.
Inhibitory SGLT2 mají vliv také na zlepšení energetického metabolismu myokardu. Metabolická flexibilita srdečního svalu je zvláště u pacientů s DM2 poněkud omezená. Dochází totiž ke zvýšenému využívání volných mastných kyselin jako substrátu pro syntézu ATP. Meziprodukty těchto reakcí mohou vést k lipotoxicitě, ovlivňují funkci sarkoplazmatického retikula a podporují rozvoj diastolické dysfunkce myokardu.
SGLT2i mírně zvyšují produkci β-hydroxybutyrátu. Dle některých hypotéz je tato molekula využívána myokardem preferenčně jako zdroj energie, a navíc mohou ketolátky zlepšit mechanickou funkci srdečního svalu. Vzhledem ke zvýšení konzumpce ketolátek může klesat utilizace glukózy a tvorba laktátu myokardem. Zásah do metabolismu glukózy a ketolátek vede ke změnám hladiny acetyl-CoA, což může podle některých studií vést k poklesu hyperacetylace mitochondriálních enzymů, a tudíž ke zvýšení produkce ATP.
Nejnovější studie naznačily možný přímý vliv inhibitorů SGLT2 na Na+/H+ antiport NHE1 lokalizovaný v myokardu. V experimentálních modelech srdečního selhání byla zaznamenána zvýšená aktivace NHE1. Inhibice tohoto antiportu vede ke snížení obsahu cytoplazmatického sodíku a vápníku a současně ke zvýšení hladiny vápníku v mitochondriích. Podobný typ Na+/H+ pump (NHE3) je lokalizován v proximálních tubulech ledvin. Jejich aktivita je rovněž zvýšená u pacientů se srdečním selháním. Inhibice NHE3 zvyšuje natriurézu, a podporuje tak kardioprotektivní vliv SGLT2i.
Strukturální přestavba myokardu je velmi často spojená s chronickým srdečním selháním. Podle nedávno zjištěných experimentálních dat mohou SGLT2i rozvoj fibrózy myokardu značně ovlivnit. Jednou z možných cest je aktivace makrofágů M2, inhibice diferenciace myofibroblastů a výsledná suprese syntézy kolagenu.
Přes veškerá velmi nadějná zjištění o protektivním vlivu inhibitorů SGLT2 je stále řada biologických i metabolických mechanismů nepotvrzena. Otázkou dále zůstává, zda dokáží zvrátit již vzniklé strukturální a funkční změny myokardu. Odpovědi mohou přinést studie, jež v současné době probíhají nebo budou následovat. Jisté však je, že využití SGLT2i pomůže zlepšit výsledky léčby z hlediska kardiovaskulární morbidity i mortality pacientů s DM2.
(kali)
Zdroje:
1. Verma S., McMurray J. J. V. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia 2018; 61 (10): 2108–2117, doi: 10.1007/s00125-018-4670-7.
2. Švihovec J., Bultas J., Anzenbacher P. a kol. (eds.). Farmakologie. Grada, Praha, 2018.
