Rivaroxaban v léčbě a prevenci recidivy žilního tromboembolismu u dětí

25. 5. 2021

Žilní tromboembolická nemoc se v pediatrické populaci vyskytuje zřídka, nicméně v posledních letech její incidence stoupá. Nově byla pro pediatrickou populaci schválena léčba rivaroxabanem. Při jeho použití byla zaznamenána častější úplná regrese trombu, naopak méně časté jsou symptomatické recidivy onemocnění. Využití přímých (nových) antikoagulancií (DOACs, NOACs) vzhledem k jejich perorálnímu podání a absenci nutnosti pravidelného laboratorního monitorování představuje obzvlášť pro dětské pacienty možnost značně komfortnější léčby.

Epidemiologie a etiologie TEN v dětské populaci

Tromboembolická nemoc (TEN), zahrnující hlubokou žilní trombózu a plicní embolii, představuje závažné onemocnění asociované s vysokou mortalitou. Výskyt TEN u dětí je oproti dospělé populaci vzácný, avšak incidence tohoto onemocnění se u dětských pacientů v posledních letech zvýšila. Nárůst počtu případů souvisí zejména s rozvojem péče o děti a dospívající hospitalizované v kritickém stavu i o ty s chronickými onemocněními, protože právě tito pacienti jsou v rámci pediatrické populace nejohroženější skupinou z hlediska rozvoje TEN. (1) V rozvinutých zemích se TEN ročně vyskytne u 7–50 ze 100 000 dětí. (2) Není k dispozici dostatečné množství dat týkající se recidivy TEN u dětí, ale dle dostupné literatury se pravděpodobně riziko pohybuje okolo 7,5 %, riziko úmrtí, jehož hlavní příčinou je TEN, je potom 1,5–2,2 %. (3, 4)

Rizikové faktory TEN můžeme obecně rozdělit na vrozené a získané. Mezi ty vrozené řadíme např. Leidenskou mutací způsobenou rezistenci faktoru V k aktivovanému proteinu C nebo deficienci přirozených proteázových inhibitorů (proteiny C a S, antitrombin III); ty však samy o sobě obvykle nebývají příčinou TEN. Nutná bývá zpravidla koincidence některého ze získaných faktorů, jež jsou mnohem běžnější. Vůbec nejčastější příčinou je zavedený centrální žilní katétr (CVK) – předpokládá se, že až 75 % případů TEN souvisí právě se zavedeným CVK. (5) Mezi další získané faktory patří polytraumata a operační výkony, závažné infekce, onkologická onemocnění, nefrotický syndrom a systémová autoimunitní onemocnění nebo užívání hormonální antikoncepce u dospívajících dívek. (4, 6, 7)

Diagnostika TEN v pediatrii

Klinické příznaky žilního tromboembolismu jsou dány městnáním v orgánech a částech těla, ze kterých by měla postižená žíla odvádět krev. V případě trombózy končetin se tedy jedná zejména o její otok a bolestivost, v případě plicní embolie o dušnost a bolest na hrudi. Žilní trombóza související s CVK se může projevit také opakovanou neprůchodností daného katétru, sepsí nebo zvýrazněním kolaterálních žil.

Stejně jako u dospělé populace jsou základním kamenem diagnostiky zobrazovací metody, tedy sonografie včetně dopplerovského vyšetření v případě hluboké žilní trombózy a v případě plicní embolie nejčastěji CT angiografie plicnice.

Z laboratorních vyšetření má informační hodnotu krevní obraz a koagulační parametry. Význam stanovení hladiny D-dimerů, která má u dospělých osob vysokou prediktivní negativní hodnotu, není v dětské populaci jasně stanoven. Obecně je interpretace koagulačních parametrů u dětí problematická vzhledem k tomu, že se u nich tyto systémy stále ještě vyvíjejí. (7)

Léčba a komplikace TEN u dětí

V léčbě TEN u dětí máme v dnešní době na výběr z několika možností – observace, antikoagulace, trombolýzy a chirurgického řešení. Většina dětí je léčena antikoagulační terapií, nejčastěji nízkomolekulárními hepariny (LMWH). (7) Mezi další užívaná antikoagulancia patří nefrakcionovaný heparin (UFH), warfarin a fondaparinux. Pro tato standardně používaná léčiva ovšem neexistují adekvátní randomizované klinické studie, a proto jsou současná doporučení založena převážně na extrapolaci dat ze studií zaměřených na léčbu TEN u dospělé populace. (4, 8, 9) Recentně byly nově schváleny pro využití u pediatrických pacientů i rivaroxaban a dabigatran-etexilát jako zástupci přímých perorálních antikoagulancií (DOACs, NOACs). Dle aktuálních doporučení by měla léčba akutní TEN u novorozenců probíhat 6 týdnů až 3 měsíce, u ostatních dětí 3–6 měsíců. (7)

Úspěšnou léčbou akutní epizody TEN zároveň předcházíme dlouhodobějším komplikacím, mezi něž patří recidiva TEN a posttrombotický syndrom. Ten je způsoben chronickou okluzí v hlubokém žilním systému, která vede k přesunu většího množství krve do superficiálních žil, což může mít za následek otoky, bolestivost i kožní defekty. (7) 

Tab. 1  Srovnání vybraných antikoagulancií (7, 10)

UFH

LMWH

fondaparinux

warfarin

rivaroxaban

Mechanismus účinku

blokace aktivity trombinu a faktoru Xa

blokace aktivity faktoru Xa

blokace aktivity faktoru Xa

blokace vitamin K reduktázy

inhibice faktoru Xa

Podání

i.v. kontinuálně

s.c. 1–2× denně

s.c. 1× denně

p.o. 1× denně

p.o. 1–3× denně

Monitorování

aPTT, eventuálně anti-Xa kalibrovaný pro heparin

anti-Xa

anti-Xa kalibrovaný pro fondaparinux

INR

anti-Xa kalibrovaný pro rivaroxaban

Nutnost monitorování

ano

ano

ne

ano

ne

Antidotum

protamin-sulfát

protamin-sulfát omezeně

vitamín K

andexanet alfa

Další

interindividuální rozdíly farmakokinetiky; nutná dostatečná hladina antitrombinu III; riziko heparinem indukované trombocytopenie

nutná dostatečná hladina antitrombinu III

interindividuální rozdíly farmakokinetiky; velký interakční potenciál s léčivy i potravinami; terapie musí být zahájena LMWH/UFH; teratogen


Cíle působení antikoagulancií v koagulační kaskádě
Obr. 1. Cíle působení antikoagulancií v koagulační kaskádě

DOACs

Přímá perorální antikoagulancia jsou nejnovější skupinou antikoagulačních léčiv, jejichž mechanismus účinku spočívá v přímé inhibici určitého koagulačního faktoru. Patří sem apixaban (Eliquis®), edoxaban (Lixiana®) a rivaroxaban (Xarelto®) jako inhibitory aktivovaného faktoru X a dabigatran-etexilát (Pradaxa®), který inhibuje trombin (aktivovaný faktor II). Jejich výhoda spočívá zejména v perorální formě podání a fixním dávkování bez nutnosti laboratorního monitorování. (11, 12)

Rivaroxaban

Recentně byly zveřejněny výsledky studie EINSTEIN JUNIOR, která zkoumala možnost použití rivaroxabanu v léčbě TEN u pacientů v dětském věku a srovnávala jej se skupinou nyní standardně používaných léčiv – s antagonisty vitaminu K (VKA), UFH, LMWH a fondaparinuxem. Primárním cílem studie bylo hodnocení účinnosti (na základě rizika recidivy symptomatické TEN) a bezpečnosti léčby (na základě výskytu krvácení jako hlavního nežádoucího účinku). Do studie bylo zahrnuto 500 dětí a dávkování rivaroxabanu záviselo na hmotnosti dítěte.

Dle publikovaných závěrů byla rekurence symptomatické TEN při léčbě rivaroxabanem 1 %, zatímco při standardní léčbě 3 % (poměr rizik [HR] 0,40, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,11–1,41). Při kontrolním ultrazvukovém vyšetření na konci standardní doby léčby (stanovené na 3 měsíce, respektive 1 měsíc u pacientů do 2 let věku s TEN asociovanou s CVK) již nebyl u pacientů léčených rivaroxabanem ve 38 % případů detekován žádný reziduální trombus a u 39 % byla zjištěna parciální regrese trombu, zatímco ve skupině léčené VKA, některým z heparinů nebo fondaparinuxem se jednalo o 26 %, resp. 46 %.

U pacientů, jimž byl podáván rivaroxaban, byly o něco častěji popsány krvácivé příhody jako nežádoucí účinek léčby – u 3 % dětí oproti 2 % u pacientů, kteří byli léčeni nyní standardně podávanými léčivy (HR 1,58; 95% CI 0,51–6,27). V naprosté většině případů se jednalo o nezávažné případy krvácení – ve skupině léčené rivaroxabanem se závažné krvácení nevyskytlo vůbec, ve skupině léčené standardně byly 2 případy. V souvislosti s antikoagulační léčbou se ve sledované skupině nevyskytlo žádné úmrtí.

Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu je dle publikovaných dat ve srovnání s hepariny, VKA a fondaparinuxem u dětské populace podobná jako u dospělých pacientů. (9, 12)

Tab. 2  Výsledky studie EINSTEIN JUNIOR (9)

Sledovaný parametr

rivaroxaban

standardně používaná léčiva

Regrese trombu – plná rekanalizace

38 %

26 %

Regrese trombu – částečná rekanalizace

39 %

46 %

Recidiva TEN

1 %

3 %

Výskyt krvácení

3 %

2 %

Nově je již rivaroxaban oficiálně schválen pro léčbu TEN a prevenci recidivující TEN u pediatrických pacientů (od narození do 18 let věku). Je možné jej podat minimálně po 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby, protože pouze takovéto schéma bylo ve studii ověřeno. Tím se liší od terapeutického postupu u dospělých, kde je možné léčbu rivaroxabanem zahájit přímo. Rivaroxaban se u dětí podává 1×, 2× nebo 3× denně, přičemž volba dávkovacího režimu je spolu s gramáží zvolena podle hmotnosti pacienta. Dostupný je ve dvou lékových formách, a to v tabletách a jako perorální suspenze. Použití antidota andexanetu alfa v případě nutnosti rychlé antagonizace antikoagulačního účinku rivaroxabanu zatím u dětské populace nebylo ověřeno.

Mezi hlavní kontraindikace podání rivaroxabanu patří alterace funkce jater a klinicky významné aktivní krvácení nebo stavy, s nimiž je spojeno jeho vysoké riziko. U studované dětské populace se jako časté nežádoucí účinky vyskytly epistaxe, horečka, bolest hlavy, zvracení a menoragie. (12)

Diskuse

Nedávno byla ukončena podobná studie týkající se léčby TEN u dětí dabigatranem, ale vzhledem k rozdílným souborům pacientů a ne zcela shodným cílům nelze její výsledky přímo porovnat s výsledky studie s rivaroxabanem. I u dabigatranu byla popsána nižší míra rizika recidivy TEN, výraznější regrese trombu a srovnatelné riziko nežádoucího krvácení oproti skupině pacientů léčených dosud standardně využívanými léčivy (hepariny, VKA či fondaparinuxem). Dle závěrů studie DIVERSITY je účinnost a bezpečnost dabigatranu také srovnatelná se standardní léčbou TEN u dětí, a toto léčivo je tedy rovněž nově schváleno k použití v této indikaci. (11, 13)

Klinické studie s dalšími zástupci DOACs, edoxabanem a apixabanem, aktuálně probíhají. (14, 15)

Vzhledem k problematickému náboru nemocných do studií týkajících se TEN pro její nízkou incidenci v pediatrické populaci a zároveň s ohledem na nedostatek dat týkajících se využití ostatních antikoagulačních léčiv, včetně těch nyní standardně používaných, je potřebné se této problematice dále věnovat a dosud získaná data ověřit v dalších studiích.

Závěr

Nová možnost využití rivaroxabanu v léčbě TEN v pediatrické populaci s sebou přináší několik výhod oproti dosud standardně využívaným léčivům a s tím i naději na lepší kvalitu života dětských pacientů. Výhodné je zejména perorální podání DOACs bez nutnosti pravidelné laboratorního monitorování a jejich nízký interakční potenciál. Ze závěrů recentní studie navíc z využití rivaroxabanu v léčbě TEN u dětí nevyplývá žádná nevýhoda oproti dosud standardní léčbě – výskyt krvácení jakožto nežádoucí příhody byl v obou skupinách srovnatelný. Naopak v jeho prospěch hovoří výraznější regrese trombu dle zobrazovacích metod po ukončení standardní doby léčby a nižší riziko recidivy TEN.

 MUDr. Eliška Boženková
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

 Zdroje:
1. Raffini L, Huang YS, Witmer C et al. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 2009; 124(4): 1001–1008, doi: 10.1542/peds.2009-0768.
2. Mahajerin A, Croteau SE. Epidemiology and risk assessment of pediatric venous thromboembolism. Front Pediatr 2017; 10(5): 68, doi: 10.3389/fped.2017.00068.
3. Victoria T, Mong A, Altes T et al. Evaluation of pulmonary embolism in a pediatric population with high clinical suspicion. Pediatr Radiol 2009; 39(1): 35–41, doi: 10.1007/s00247-008-1037-0.
4. Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis (9th ed.). American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl.): 737S–801S.
5. Sandoval JA, Sheehan MP, Stonerock CE et al. Incidence, risk factors, and treatment patterns for deep venous thrombosis in hospitalized children: an increasing population at risk. J Vasc Surg 2008; 47(4): 837–843, doi: 10.1016/j.jvs.2007.11.054.
6. Chan AK, Monagle P. Updates in thrombosis in pediatrics: where are we after 20 years? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012(1): 439–443, doi: 10.1182/asheducation-2012.1.439.
7. Raffini J, Scott JP. Thrombotic Disorders in Children. In: Kliegman RM, Geme JS (eds.). Nelson Textbook of Pediatrics (21st ed.). Elsevier, Philadelphia, 2019: 2603–2067.
8. Macartney CA, Chan AK. Thrombosis in children. Semin Thromb Hemost 2011; 37(7): 763–771, doi: 10.1055/s-0031-1297167.
9. Male C, Lensing AWA, Palumbo JS et al. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thrombembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol 2020; 7(1): e18–e27, doi: 10.1016/S2352-3026(19)30219-4.
10. Hluší A, Slavík L, Palová M a kol. Nová orální antikoagulancia – pohled hematologa. Interní medicína 2015; 17(4): 200–203.
11. SPC přípravku Pradaxa®. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_cs.pdf
12. SPC přípravku Xarelto®. Dostupné na: https://www.bayer.com/cs/cz/vpois-rozcestnik, datum poslední revize textu (21. 1. 2021)
13. Halton J, Brandao LR, Luciani M et al. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thrombembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2021; 8(1): e22–e33, doi: 10.1016/S2352-3026(20)30368-9.
14. Van Ommen CH, Albisetti M, Chan AK et al. The Edoxaban Hokusai VTE PEDIATRICS Study: an open-label, multicenter, randomized study of edoxaban for pediatric venous thromboembolic disease. Res Pract Thromb Haemost 2020; 4(5): 886–892, doi: 10.1002/rth2.12352.
15. Apixaban for the acute treatment of venous thromboembolism in children. Pfizer, 2021 Apr 19. Dostupné na: www.pfizer.com/science/find-a-trial/nct02464969

PP-XAR-CZ-0545-1 05/2021



Štítky
Angiologie Interní lékařství Kardiochirurgie Kardiologie
Partner sekce
Nejnovější kurzy
Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Přejít do kurzů
Nejčtenější tento týden Celý článek
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se