Aktuální trendy v protonové RT nádorů hlavy a krku: Snahou je zachovat T lymfocyty, bez nich léčba není účinná

Které zhoubné nádory patří do skupiny orofaryngeálních? Jsou vymezeny jen anatomicky, nebo jsou i jinak specifické?

Jedná o nádory kořene jazyka, tonzily, případně také zadní stěny faryngu. Rozeznáváme zde dva typy nádorových onemocnění. Diskriminačním kritériem je, zda jsou asociovány s lidským papilomavirem (HPV), či nikoliv. Jde tedy o nádory související či nesouvisející s infekcí HPV s tím, že biologické chování těchto dvou skupin je zcela odlišné. U nádorů nesouvisejících s HPV je prognóza pacientů výrazně horší, intenzita léčby musí být výrazně vyšší a je zde i vyšší riziko nežádoucích účinků. Jinými slovy, léčíme agresivní a obtížně vyléčitelný nádor. Naopak HPV-16-pozitivní nádory reagují na terapii velmi dobře a je zde vysoká pravděpodobnost vyléčení. Proto v těchto případech klademe důraz na snižování rizika trvalých nežádoucích účinků léčby a deintenzifikaci terapie.

Jaký je poměr výskytu těchto dvou skupin?

Přesně vám to neřeknu, ale v posledních letech se poměr výrazně překlápí na stranu HPV-pozitivních nádorů. Významným faktorem je, že skupiny pacientů s těmito dvěma typy nádorů jsou socioekonomicky odlišné. HPV-16-negativní jsou obvykle celoživotní kuřáci, častí konzumenti alkoholických nápojů, se spíše nižším sociálně ekonomickým statusem. Naopak HPV-16-pozitivní pacienti bývají mladší, nekuřáci, sportovci, s dobrým zázemím.

Nádory hlavy a krku bývají diagnostikovány v pokročilém stadiu. Mění se díky moderním vyšetřovacím možnostem situace nemocných?

K zásadnějším změnám zde nedošlo. V oblasti ORL nádorů neexistují screeningové programy a preventivní vyšetření, jež by dokázala odhalit málo pokročilé onemocnění. Časnější diagnózu umožňují HPV-pozitivní nádory, které se vyznačují časným metastazováním do krčních uzlin a tvorbou velkých nádorových uzlů.

Jaké je postavení radioterapie v managementu péče? Ve kterých stadiích je nejefektivnější?

U HPV-negativních nádorů zůstává její postavení stejné. Je to metoda, která se využívá jako doplňková k chirurgickému zákroku, v kombinaci s chemoterapií. Anebo, pokud chirurgický zákrok není možný, je hlavní léčebnou metodou. HPV-negativní nádory nemají tak vysokou citlivost vůči ionizujícímu záření jako HPV-16-pozitivní. A zde se právě radioterapie dostává do přednějších linií léčby, respektive je alternativou primárního chirurgického zákroku. Léčebné výsledky kombinované radioterapie či radiochemoterapie jsou přitom srovnatelné s výsledky chirurgických výkonů s následným ozářením.

Jaké nežádoucí účinky má ionizující záření na oblast hlavy a krku?

Tyto nádory jsou asi nejkomplikovanější pro jakoukoliv léčbu včetně ionizujícího záření. Žádná dávka záření není pro tělo bez rizika. Současným trendem je ozařovat poměrně rozsáhlé oblasti nejen primárního nádoru, ale i spádových lymfatických regionů, a to spíše oboustranně. V podstatě všechny orgány z této oblasti pak mohou být zdrojem poradiační toxicity. Je třeba rozhodovat, jakou míru rizika jsme ochotni v léčebném algoritmu podstoupit. 

V rámci deintenzifikace léčby u pacientů s HPV-16-pozitivními nádory jsou dvě varianty, které mohou zmírnit rozsah pozdních následků. Diskutuje se jednak o snižování celkové dávky záření, tedy deeskalaci dávkové, jednak o deeskalaci objemové, kdy se jednostranně ozařují uzliny. Nebo na to lze jít jinou cestou, a to použitím techniky, která méně zatěžuje zdravé tkáně. A to je částicová radioterapie.

U kterých z nádorů orofaryngu se protonová terapie zatím využívá a s jakými výsledky?

V pražském protonovém centru jsme si na začátku stanovili okruh čtyř diagnóz, které považujeme za standardní indikaci k protonové radioterapii. Ozařujeme nádory vedlejších dutin nosních, nosohltanu, slinných žláz a pooperačně též nádory kořene jazyka nebo krční mandle. Ve světě je indikační okruh o něco širší. Zahrnuje například i neoperované nádory orofaryngu, u nichž má protonová radioterapie podobnou účinnost jako jiné metody, ale menší akutní i pozdní toxicitu.

Mění se s využitím protonové terapie prognóza pacientů ve srovnání s jinými radioterapeutickými modalitami? 

Ano a prokázalo se to především u nádorů paranazálních dutin. Částicová radioterapie ve srovnání s fotonovou zde vykazuje jak lepší přežití, tak přežití bez recidivy onemocnění. Není to zatím potvrzené u ostatních nádorů orofaryngu. V případě HPV-16-pozitivních pacientů, kteří jsou ve většině případů vyléčeni, se zlepšení prokazuje špatně. Cílem nových postupů tedy není zlepšit míru vyléčenosti, která je již velmi vysoká, ale zredukovat nežádoucí účinky.

Když hovoříme o HPV-pozitivních nádorech, jakou roli zde hraje očkování? 

Vakcinace žen proti HPV-16 nesporně zredukovala výskyt karcinomů děložního čípku. A je vysoce pravděpodobné, že zredukuje i výskyt orofaryngeálních HPV-16-pozitivních nádorů. Proto se v současné době očkují i chlapci. Dopad by to tak mělo mít rovněž na další nádory asociované s HPV-16, například anální, nádory penisu a tak dále... Hovoří se rovněž o vakcinaci terapeutické, ale nemám k dispozici nejnovější závěry.

Jak se v poslední době obecně vyvíjejí poznatky ohledně protonové radioterapie a co to znamená pro praxi?

Ukazují se stále nové faktory, proč je výhodnější než standardní záření. Protony patrně výrazně více šetří T lymfocyty. Ty jsou hlavní složkou imunitního systému, odpovědnou i za protinádorovou imunitní reakci. Zároveň jsou však mimořádně citlivé vůči ionizujícímu záření. Bylo zjištěno, že po radioterapii jejich počet strmě klesá. Jeden kurz radioterapie tak dokáže zredukovat počet T lymfocytů na 5 procent původní hodnoty. U protonové radioterapie k této redukce sice dochází také, ale zdaleka není tak intenzivní. To znamená, že pacient po této léčbě odchází s efektivnějším imunitním systémem a má větší šanci, že se nádor nevrátí.

Z metaanalýz vyplývá, že riziko úmrtí pacienta s nádorem orofaryngu, je při vzniku těžké lymfopenie 3× vyšší, než pokud lymfopenie nevznikne. To je velmi vysoké číslo a podobná platí i pro ostatní nádory, jako je karcinom pankreatu, močového měchýře, glioblastom, plicní tumory... Do budoucna to možná bude hrát zásadní roli, protože moderní imunoterapie je založena na funkčních T lymfocytech. Takže když je pacient nebude mít, nebude fungovat ani tato léčba.

Jakým způsobem protonové záření šetří T lymfocyty?

Důvodem je pravděpodobně menší zátěž zdravých tkání nižšími dávkami záření. Ačkoliv ještě přesně nevíme, zda se jedná pouze o zátěž dané oblasti dávkou záření, nebo v tom hraje roli i průtok krve danou oblastí, případně ozáření lymfatického systému.

Jaké části pacientů se vlastně týká poradiační lymfocytopenie?

Bohužel skoro všech. Donedávna to byla relativně neznámá myšlenka, ale právě s nástupem imunoterapie se ukazuje, že lymfopenie bude jedním ze zásadních problémů, s nímž se budou moderní léčebné metody potýkat. Má to však i druhou stránku. Pokud se podává samotná imunoterapie, lymfocyty nedovedou rozpoznat nádor. Takže je třeba metody kombinovat.

A jak účinná je kombinace imunoterapie a protonové terapie?

To ještě není zřejmé. Avšak zprávy ze světa jsou velmi, velmi pozitivní.

Jak by se tyto dvě metody konkrétně mohly kombinovat?

Patrně v těsné časové návaznosti. V současné době většinou imunoterapie není indikovaná v primární léčbě, ale až při recidivách a po ozáření. Myslíme si však, že brzy to bude jinak. Že klíčové bude lokální „rozbití nádoru“ kombinací léčebných metod a následné ozáření. To by mohlo být velmi účinné, pokud nedojde ke zničení lymfocytů a pokud se to zkombinuje s imunoterapií. Jedním z nejfantastičtějších diskutovaných trendů v onkologii je snaha ponechat nádor po nějakou dobu v těle, aby mohl zaktivovat imunitní systém i proti případným metastázám, a až poté jej odoperovat. To je úplně nový koncept.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz