Progredující plicní fibrózy ve dvou kazuistikách

MUDr. Ladislav Lacina
ambulance pro intersticiální plicní procesy,
Klinika pneumologie 3. LF UK a FN Na Bulovce, Praha

Úvod

Intersticiální plicní procesy (IPP) tvoří heterogenní skupinu onemocnění, na jejichž etiopatogenezi se různou měrou podílejí faktory zevního prostředí a genetická predispozice pacienta (1). Průběh IPP se může i v rámci jedné nozologické jednotky lišit – u nemocných se stejnou diagnózou se někdy můžeme setkat s dominantně zánětlivým obrazem, u jiného pacienta zase s fibrotickými změnami (například exogenní alergická alveolitida) (2). Literatura udává, že cca u 40 % nemocných s jiným IPP než idiopatická plicní fibróza (IPF) dochází v čase k postupné progresi fibrotických změn (3).

Pro praktické účely je tedy možné jednotlivé klinické případy popisovat v dimenzích fibrotizující/nefibrotizující a progredující/neprogredující. Mimo to je třeba zhodnotit, zda lze identifikovat a odstranit vyvolávající příčinu.

Z uvedené rozvahy vycházejí léčebné postupy. Pokud lze odstranit vyvolávající příčinu (pneumotoxické léčivo, inhalační antigen apod.), podnikneme opatření k zamezení další expozice. Lze-li identifikovat širší podkladové onemocnění, respektive systémové onemocnění pojiva, je třeba adekvátně zaléčit systémovou komponentu choroby.

Ve zbylých případech hovoříme o kryptogenních intersticiálních plicních procesech – v případě naplnění diagnostických kritérií idiopatické plicní fibrózy o IPF, v ostatních případech o kryptogenním non-IPF onemocnění plicního intersticia. Pro non-IPF procesy ještě optimální léčebné algoritmy nejsou plně zformovány, ale je jisté, že významnou úlohu v nich budou hrát antifibrotika. Otázka stojí, v jakém okamžiku je nasazovat – zda ihned, nebo až při progresi; zda má jít o prvoliniovou, či druholiniovou léčbu a jestli je kombinovat s jinými léčivy.

Pro ilustraci výše uvedeného přikládáme dvě kazuistiky.

Kazuistika 1

Anamnéza

50letý muž byl odeslán do našeho centra pro intersticiální plicní procesy spádovým pneumologem. Nemocný si stěžoval na rok trvající a postupně se horšící dušnost. U praktického lékaře při fyzikálním vyšetření nebyly shledány abnormality, ale na rtg hrudníku popsán blíže nespecifikovaný „patologický nález“, proto byl pacient nasměrován k pneumologovi. Tam doplněno funkční vyšetření a CT hrudníku a na základě popisu CT byl odeslán k nám.

Diagnostika

Nemocný se dosud s ničím neléčil, léky neužíval žádné, pro dušnost před 3 měsíci přestal kouřit. Pracoval ve firmě na rozvoz občerstvení. Potvrzuje horšící se dušnost (lze kvantifikovat jako NYHA II) a také téměř rok trvající suchý kašel a pocit dráždění v krku. Za rok zhubl asi 3 kg.

Fyzikálně nacházíme paličkovité prsty a bazálně tichý, ale nezpochybnitelný krepitus. Klinické známky systémových onemocnění pojiva neměl.

Funkčně lehká restrikční porucha (FVC 80 % n. h., TLC 78 % n. h., FEV₁ 87 % n. h.) a středně těžká porucha plicní difuze (DL_CO 54 % n. h.).

V rámci diagnostiky doplňujeme echokardiografii, při níž popsány „nepřímé známky těžší plicní hypertenze“, jinak bez strukturálních poruch. Screening autoprotilátek je negativní, v bronchoalveolární tekutině zvýšený počet lymfocytů (33 %).

Případ pacienta byl prezentován multidisciplinárnímu týmu (MDT) naší kliniky, kdy radiolog hodnotí CT/HRCT nález jako bronchiektázie a difuzní fibrotizující intersticiální plicní proces nepříznačný pro obvyklou intersticiální pneumonii (UIP) (viz obr. 1). Jako pracovní diagnóza byla navržena obliterující bronchiolitida. K potvrzení byla indikována chirurgická biopsie z levé plíce.

Při této biopsii patrně nebyl zastižen optimální vzorek plicní tkáně. Patolog popisuje pokročilou neurčitou fibrotizující intersticiální pneumonii s voštinovitými změnami. Pro pokročilost změn uzavírá nález s tím, že se k prvotnímu procesu nelze vyjádřit.

Proto indikujeme druhé čtení u dalšího patologa, specialisty na intersticiální plicní postižení, který nález uzavírá jako nejspíše chronickou fibrotizující exogenní alergickou alveolitidu (EAA) s vývojem end-stage UIP-like obrazu.

Výsledky prvního i druhého čtení histologie znovu prezentujeme MDT naší kliniky a případ definitivně uzavíráme jako chronickou fibrotizující EAA.

Další vývoj

Na základě rozhodnutí MDT byla rovněž indikovaná léčba – kombinovaná imunosuprese prednison + azathioprin 100 mg/den. Záhy si však pacient stěžuje na pachuť v ústech, a proto dávku azathioprinu snižujeme na 50 mg/den. Dráždění ke kašli se pokoušíme ovlivnit kodeinem i N-acetylcysteinem, ale bez většího efektu.

Za 6 měsíců po nasazení léčby pacient udává další plíživé zhoršování dušnosti i kašle a navzdory terapii zjišťujeme pokles plicních funkcí (FVC klesá na 73 % n. h., FEV₁ na 81 % n. h., DL_CO na 47 % n. h.).

Za dalších 6 měsíců stav znovu hodnotíme jako progresi onemocnění. Subjektivně pacient vnímá obtíže přibližně stejně, ale FVC se horší na 66 % a DL_CO na 39 %. Dosavadní léčbu ukončujeme jako neúspěšnou.

Zvažujeme přechod na nintedanib nebo na jiné imunosupresivum. Vzhledem k obavám ze schvalovacího procesu zdravotní pojišťovny, pravděpodobným průtahům a nejistému výsledku se nakonec rozhodujeme pro kombinaci prednison + mykofenolát mofetil (MMF) s tím, že nintedanib bychom ponechali pro eventuální 3.linii.

Pacientovi zároveň zajišťujeme termín do ambulance pro transplantaci plic. V tomto období již zjišťujeme klidovou respirační insuficienci, tudíž jej indikujeme k dlouhodobé domácí oxygenoterapii (DDOT). I přes své obtíže je pacient stále dobře mobilní a splňuje kritéria pro mobilní DDOT s tekutým kyslíkem.

Další kontroly již probíhají na dvou pracovištích – v naší ambulanci pro intersticiální plicní procesy Kliniky pneumologie 3. LF UK a FN Na Bulovce a současně v ambulanci pro transplantaci plic Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN Motol. Nemocný byl zařazen na waiting list. Po nasazení MMF se u něj sice poněkud zmírnil kašel, ale dušnost a tolerance námahy se dále zhoršovaly až do té míry, že přestal být schopen validně nadýchat spirometrické manévry. Průběžně bylo třeba navyšovat průtoky kyslíku a posléze nezvládal ani přecházení po bytě.

Přibližně za 2 roky od zařazení na waiting list a 3,5 roku od první návštěvy naší ambulance se pacient dostal k transplantaci plic. Ta proběhla úspěšně a bez komplikací. U muže se dramaticky zlepšila kvalita života, přestal být závislý na kyslíku a zvládá i rekreační sport. Bohužel obtížnou anabázi s progredujícím onemocněním plic a transplantací nevydržel jeho vztah a krátce po transplantaci od něho pro pocit psychického vyhoření odešla družka.

Diskuse

Případ byl neobvyklý v tom, že i když progredující fibrotizující EAA do značné míry imituje průběh idiopatické plicní fibrózy (IPF), přesto mívá lepší prognózu a pomalejší horšení plicních funkcí než IPF. V případě našeho pacienta ovšem toto neplatilo, rychlost poklesu plicních funkcí byla naopak vyšší než u většiny našich nemocných s IPF. Je možné, že po celou dobu na něj působil vyvolávající inhalační antigen, i přesto, že o této možnosti byl poučen a že po možné vyvolávající příčině cíleně (nicméně neúspěšně) pátral.

Rozhodování o 2. linii léčby probíhalo ještě před zveřejněním studie INBUILD (jež v této indikaci podala důkazy stran účinnosti nintedanibu), proto jsme tehdy neměli dostatek argumentů pro revizního lékaře ke schválení léčby, jež je výrazně dražší než druhá alternativa, založená na MMF.

Po zařazení na waiting list a během čekání jsme se již ke změně terapie neodhodlali – pacient léčbu subjektivně toleroval velmi dobře, upnul se k perspektivě transplantace a změn terapie se spíše obával. Kazuistika potvrzuje, že včasné odeslání k transplantaci plic je namístě i u jiných plicních fibróz, než je IPF.

Kazuistika 2

Anamnéza

71letá pacientka byla přeposlána ze spádové plicní ambulance k došetření asi 6 týdnů trvající námahové dušnosti a retikulárních změn na skiagramu hrudníku (viz obr. 2).

Stanovení diagnózy a zahájení léčby

Doplňujeme anamnestické údaje, kdy pacientka zmiňuje občasný suchý kašel, a především pocity ztuhlých a někdy i bolestivých prstů po ránu. V nevelké míře jsou vyjádřeny změny ve smyslu paličkovitých prstů. Otoky prstů nebo jejich barevné změny v chladu neguje, jiné klouby jsou bez obtíží a polykací problémy rovněž nemá.

Pro tyto kloubní obtíže byla za posledních 6 měsíců několikrát vyšetřena na revmatologii. Diagnózu nezná, ale asi 2 měsíce užívá methotrexát (10 mg 1× týdně) a prednison (5 mg denně).

Poslechově je patrný symetrický krepitus nad bazemi obou plic.

Funkčně zjišťujeme normální plicní ventilaci (FVC 92 % n. h., FEV₁ 97 % n. h.), ale těžkou poruchu plicní difuze (39 % n. h.).

Doplňujeme CT hrudníku se závěrem, že nález formálně ještě splňuje kritéria possible UIP, nicméně je přítomné poměrně velké množství opacit mléčného skla a subpleurální distribuce změn je vyjádřena jen vágně (viz obr. 3).

Vyšetření bronchoalveolární tekutiny ukazuje výraznou lymfocytovou alveolitidu (lymfocyty 35 %) bez eozinofilie.

Kontaktujeme se s ošetřujícím revmatologem, který dosud o dechových obtížích nemocné nevěděl, a domlouváme se na společné dispenzarizaci a postupu. Souhlasí s naší klinickou domněnkou, že se patrně jedná o změny v rámci systémového onemocnění pojiva, a sděluje, že pacientku vede pod dg. séropozitivní revmatoidní artritidy.

Prvním dilematem je otázka dalšího užívání potenciálně pneumotoxického methotrexátu (MTX). Vzhledem k faktu, že jsme nemohli vyloučit možnost „methotrexátové plíce“ a že v žádném ohledu zatím nedošlo ke zlepšení stavu po nasazení MTX, se domlouváme na jeho vysazení, náhradě za leflunomid a současně přechodném navýšení prednisonu na 15 mg/den.

Další vývoj

Při kontrole za 3 měsíce pacientka udává zmírnění ztuhlosti a bolestivosti kloubů rukou a částečné snížení dušnosti. Ventilace plic zůstává bez podstatných změn (FVC 89 % n. h., FEV₁ 96 % n. h.) a lehce se zvyšuje difuzní kapacita plic (DL_CO 43 % n. h.). Prednison redukujeme na 7,5 mg/den a pokračujeme v podávání leflunomidu.

Za dalších 6 měsíců při kontrole nemocná udává další zlepšení stavu, kloubní obtíže jsou minimální a znovu se trochu zmírňuje dušnost a kašel. Parametry FVC i FEV₁ zůstávají nad 90 % n. h. a DL_CO se znovu lehce zvyšuje, na 49 % n. h. Je patrná i částečná regrese nálezu na skiagramu hrudníku.

Relativně příznivý vývoj je však za dalších 6 měsíců přerušen. Pacientka nadále udává jen minimální kloubní obtíže, ale zhoršila se u ní dušnost i kašel. FVC klesá na 83 % n. h. a DL_CO na 37 % n. h. Na skiagramu progrese retikulárních změn v dolních plicních polích.

Na tento vývoj reagujeme navýšením kortikoterapie a provedením nového CT/HRCT hrudníku. Na základě CT nálezu je patrné, že se charakter změn proměnil – nyní menší rozsah opacit mléčného skla, nově okrsky voštiny a distribuce změn je již příznačnější pro nález UIP (viz obr. 4).

Pacientku rovněž odesíláme k revmatologovi, který přes příznivý kloubní nález indikuje ukončení terapie leflunomidem a switch na etanercept.

Poté nemocnou sledujeme v kratších intervalech. Zpočátku mají provedené změny v léčbě příznivý efekt, ale po 6 měsících znovu udává, že se zadýchává i při přecházení po bytě. Poměrně náhle se také zhoršuje nález paličkovitých prstů i krepitu. Znovu klesá vitální kapacita plic (FVC 71 % n. h. i DL_CO 33 % n. h.).

Podle revmatologa je však kloubní nález nadále příznivý a nedochází ani k vzestupu autoprotilátek.

Na podkladě výše uvedeného vývoje konstatujeme, že došlo k oddělení plicní a mimoplicní symptomatologie. Ačkoliv kloubní postižení zůstává plně pod kontrolou, nález na plicích progreduje.

Obracíme se na revizního lékaře s tím, že z klinického pohledu se onemocnění chová jako dvě nezávislé nozologické jednotky – stabilní revmatoidní artritida a progredující idiopatická plicní fibróza, a žádáme o schválení mimořádné úhrady pro léčbu nintedanibem. Tuto argumentaci revizní lékař akceptuje, a do terapie tak přidáváme nintedanib v dávce 100 mg 2× denně, ponecháváme etanercept a po další dohodě s revmatologem i prednison v dávce 5 mg/den.

Nasazení antifibrotika má žádaný efekt, FVC se stabilizuje okolo 80 % n. h. a DL_CO na 36 % n. h. Pacientka bez obtíží zvládá pomalejší chůzi po rovině a zastavovat se musí jen do kopce. V rámci možností je spokojená.

Diskuse

V případě této pacientky jsme byli velmi spokojeni se spoluprací s ošetřujícím revmatologem. To bohužel nebývá vždy pravidlem. Kazuistika dokumentuje, že efekt terapie revmatoidní artritidy je dopředu obtížně predikovatelný a že může dojít k jakémusi rozštěpení nemoci na plicní a mimoplicní část. Proto se znovu přimlouváme za úzkou spolupráci revmatologů a pneumologů. Při žádosti o schválení terapie nintedanibem jsme operovali rozdělením jedné nemoci de facto na dvě, což bylo vyslyšeno, ale mohlo jít spíše o osobní vstřícnost konkrétního revizního lékaře než o odborně neprůstřelné argumenty. Aktuálně bychom žádost pravděpodobně formulovali podle objektivních kritérií pro progredující non-UIP plicní fibrózy.

Literatura:
1. Šterclová M. Definice progredujících fibrotizujících intersticiálních plicních procesů a přístup k nemocnému. Guidelines. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, 9. 10. 2020. Dostupné na: www.pneumologie.cz/upload/1604345073.0627.pdf
2. George P. M., Spagnolo P., Kreuter M. et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: clinical uncertainties, consensus recommendations, and research priorities. Lancet Respir Med 2020; 8 (9): 925–934, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30355-6.
3. Sweeney D. J., Khor Y. H., Goh N. S. L. The unmet care needs of progressive fibrosing interstitial lung disease. Respirology 2020 Dec; 25 (12): 1231–1232, doi: 10.1111/resp.13942.