Kostní metastázy maligních nádorů s sebou nesou riziko skeletálních komplikací, jako jsou patologické zlomeniny a potřeba ortopedické operace nebo radioterapie, aby se zabránilo kompresi míchy či nervových kořenů. Tyto skeletální příhody (SRE – skeletal-related events) představují významnou příčinu morbidity, ztráty mobility a funkčního zhoršení onkologických pacientů. Navíc jsou spojené s bolestí provázenou značným poklesem kvality života a vyžadující mnohdy léčbu opioidy nebo radioterapii. SRE souvisejí také s horší prognózou a kratším přežitím pacientů.
Denosumab je monoklonální protilátka proti ligandu RANK (RANKL) podávaná subkutánně v prevenci SRE u pacientů se solidními tumory metastazujícími do kostí. Destrukce kostí navozená maligním tumorem je dána především aktivací osteoklastů. RANKL je hlavní aktivátor osteoklastů a mediátor této resorpce.
Prevenci a oddálení SRE hodnotily 3 randomizované dvojitě zaslepené studie s denosumabem v porovnání s kyselinou zoledronovou (ZA), a to u pacientů s karcinomem prostaty, karcinomem prsu a ostatními solidními nádory nebo mnohočetným myelomem. Denosumab prokázal lepší účinnost oproti ZA u pacientů s karcinomem prsu, karcinomem prostaty i u celkové populace nemocných ze všech 3 studií. Ve studii se solidními tumory (mimo karcinom prsu a prostaty) nebo mnohočetným myelomem zahrnující 1776 pacientů prokázal noninferioritu vůči ZA se 16% poklesem rizika první SRE během studie a mediánem doby do první SRE 20,6 měsíce v porovnání se 16,3 měsíce při léčbě ZA.
Citovaná ad hoc analýza zahrnovala podskupinu 1597 pacientů se solidními tumory mimo karcinom prostaty a prsu ze třetí výše uvedené studie. Vyřadila tedy pacienty s mnohočetným myelomem, kteří tvořili 10 % populace.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání denosumabu 120 mg s.c. a placeba i.v. nebo placeba s.c. a ZA 4 mg i.v. (s úpravou dávky podle clearance kreatininu) každé 4 týdny. Doporučena byla suplementace vápníku ≥ 500 mg a vitaminu D ≥ 400 IU.
Primárními sledovanými parametry byly čas do první SRE v průběhu studie a čas do první a následné SRE. SRE byly definovány jako patologická fraktura (vertebrální i nevertebrální), komprese míchy nebo nutnost provést radioterapii či operaci kosti.
Bolest byla hodnocena pomocí 11bodového dotazníku Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF). Sledováno bylo zhoršení bolesti, dopad bolesti na 7 položek každodenního života (celkovou aktivitu, náladu, schopnost chůze, práci, vztahy s ostatními, spánek a radost ze života) a užívání analgetik.
Ze solidních nádorů se nejčastěji jednalo o nemalobuněčný karcinom plic (44 %), renální karcinom (10 %), malobuněčný karcinom plic (7 %), karcinom močového měchýře (4 %), karcinom rekta (4 %) a tračníku (4 %).
Denosumab významně prodloužil dobu do první SRE během studie v porovnání s ZA (21,4 vs. 15,4 měsíce; poměr rizik [HR] 0,81; 95 % interval spolehlivosti [CI] 0,68–0,96; p = 0,017) a snížil riziko vícečetných SRE (328 vs. 374 příhod; relativní riziko [RR] 0,85; 95 % CI 0,72–1,00; p = 0,048). Srovnatelná účinnost byla pozorována u všech jednotlivých typů solidních nádorů. Výsledky ukázaly, že je třeba léčit po dobu 1 roku 7,8 pacienta denosumabem namísto ZA, aby se předešlo 1 SRE.
Denosumab také významně oddálil rozvoj středně silné až silné bolesti (HR 0,81; 95 % CI 0,66–1,00; p = 0,050), zhoršení bolesti (HR 0,83; 95 % CI 0,71–0,97; p = 0,016) a zhoršení dopadu bolesti na každodenní aktivity u pacientů se vstupní nejvýše mírnou bolestí (HR 0,77; 95 % CI 0,61–0,96; p = 0,021).
Výskyt nežádoucích příhod dosáhl v obou skupinách 96 %. Ve skupině s denosumabem byla častější hypokalcémie stupně 3−4, většinou bez klinických následků (4 vs. 2 %). Osteonekróza čelisti byla popsána u 0,8 % pacientů s denosumabem a 1,1 % pacientů s ZA.
Z výsledků analýzy vyplynulo, že denosumab byl účinnější při oddálení nebo prevenci SRE u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů a rovněž v prevenci progrese bolesti než kyselina zoledronová.
(zza)
Zdroj: Henry D., Vadhan-Raj S., Hirsh V. et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer 2014; 22 (3): 679–687, doi: 10.1007/s00520-013-2022-1.
