V současnosti jsme svědky a často i přímými účastníky procesu, v rámci kterého je čím dál větší důležitost přikládána molekulárnímu vyšetření nádoru jednotlivého pacienta. Jak se díky tomuto konceptu vyvíjí také design klinických hodnocení, shrnuje následující článek.
Cílem precizní medicíny je dosažení co nejlepšího možného klinického výsledku za současné redukce poškozování zdravých, nenádorových buněk, a vyžaduje tedy přizpůsobení léčby jednotlivci a jeho onkologickému onemocnění na základě jedinečných molekulárních vlastností. Již nyní terapii indikovanou podle histologie nádoru a jeho stadia často upravujeme na základě stanovení některého z ověřených biomarkerů, precizní medicína však jde v charakterizaci nádoru ještě dál.
K přesnějšímu výběru pacientů, kteří budou mít z konkrétní léčby největší benefit, jsou k dispozici čím dál sofistikovanější nástroje. Sekvenování jednotlivých genů či genomu se již provádí i v některých českých onkologických centrech, a to především tam, kde existuje úzká vazba na akademické prostředí (např. v Brně). Americký Úřad pro kontrolu léků a potravin (FDA) dosud schválil použití více než 40 doplňkových diagnostických testů. Komplexní test pro genomové profilování je mezi nimi ovšem zatím pouze jeden – FoundationOne® CDx.
Standardní postup předregistračních klinických hodnocení fází I, II a III s využitím zavedených designů a běžných cílových parametrů je pro ověřování účinnosti a bezpečnosti vysoce individualizované léčby nedostačující. Problematický může být dostatečný nábor pacientů, variabilita molekulárního profilu nádoru v průběhu léčby, ale i prostý fakt, že ne všechny mutace významné pro růst a přežívání nádorových buněk jsou známy.
V posledních 10 letech proto byly navrženy nové designy klinických studií, které již počítají se vyšetřením většího množství biomarkerů i s inter - a intraindividuální variabilitou molekulárního profilu nádorového onemocnění. V rámci jednoho protokolu klinické studie může být sdruženo až několik desítek podstudií, jež se mohou výrazně lišit v charakteristikách zařazené populace i ve způsobu léčby, který se navíc může měnit v průběhu studie.
Právě pružnou reakci na nejnovější poznatky umožňuje zavedení adaptivního designu. Klinická studie s adaptivním designem počítá s předem definovaným postupem interim analýz, na jejichž základě dochází k úpravám dalšího provádění studie, např. ke změnám dávkování léčiva, přidání či odebrání studijního ramene, změně randomizačního poměru, celkového množství subjektů nebo k předčasnému ukončení studie i z jiných než bezpečnostních důvodů. Častěji se zde uplatňuje bayesovská statistika místo „tradičních“ frekvenčních přístupů.
Předpokládá se, že adaptivní design by měl šetřit čas i náklady na provedení studie, avšak zatím nebylo provedeno mnoho přímých porovnání a ne všichni odborníci se na tomto aspektu shodnou. Klinické studie s adaptivním designem se někdy také označují jako platformové (platform trials).
V běžné klinické praxi již nyní volíme některá cílená léčiva na základě pozitivity některého validovaného biomarkeru, např. pozitivity receptorů HER2 u karcinomů prsu. V klinických studiích se však zaměřením na jeden histologický typ nádoru, jeden biomarker a jedno cílené léčivo velká populace nemocných stává nevhodnou k zařazení. Řešením jsou designy typu umbrella (angl. deštník) a basket (angl. košík), společně označované jako tzv. master protokoly klinických studií.
Umbrella design skutečně připomíná deštník – rukojetí je jednotná histologie nádoru u všech zařazených pacientů, která se rozbíhá do žeber podskupin různých biomarkerů, jež odpovídají i volbě různých cílených léčiv. Díky tomu se pod deštník může „schovat“ více pacientů s určitou diagnózou.
Umbrella design umožňuje jak randomizované, tak nerandomizované provedení, a může proto sloužit nejen pro počáteční fáze klinického výzkumu (nerandomizované proof-of-concept studie), ale i pro potvrzování účinnosti a bezpečnosti v pozdějších fázích (randomizace a srovnání se standardní léčbou).
Do „košíku“ klinické studie s basket designem jsou vybíráni pacienti dle přítomnosti jednoho či více stanovených biomarkerů, a to nezávisle na histologickém typu nádoru. Léčba může být jednotná nebo specifická pro každou podskupinu. Díky širokému rozpětí zařazovacích kritérií je v těchto studiích možné zachytit také vzácné typy nádorů.
Studie s basket designem bývají používány spíše v počátečních fázích klinického výzkumu nebo tam, kde je již léčivo schváleno v určité indikaci dle histologického typu nádoru a cílem je jeho indikace rozšířit.
Od původních nejjednodušších konceptů, tj. basket (jako různé histologické typy, jeden molekulární cíl a jedno cílené léčivo) a umbrella (jako jeden histologický typ, různé molekulární cíle a různá cílená léčiva), se vývoj nových designů v klinickém výzkumu opět posunul. U komplikovaných studií, jež zahrnují také molekulární profilování nádoru, často není možné jednoznačně určit, zda jde o umbrella, nebo basket design.
Snadno tak vzniká terminologická nejednoznačnost. Jedna z nejznámějších aktuálně probíhajících klinických studií s pokročilým designem NCI-MATCH, o které bude řeč v následujícím článku, je označovaná jak jako umbrella, tak i jako basket studie, podle toho, na který aspekt charakteristiky designu dal ten který autor důraz. Objevuje se proto stále častěji označování těchto studií nadřazeným pojmem master protokoly.
Díky spolupráci klinických pracovišť, akademické sféry a farmaceutických či biotechnologických firem vznikají komplikované a rozsáhlé studie, jež přinášejí možnost nabídnout širší paletu studijní medikace většímu počtu onkologických pacientů. Tyto studie probíhají jak v Severní Americe, tak v evropských zemích. Nové poznatky z nich jednak doplní mezery v nádorové biologii a farmakologii cílené léčby, ale jistě také významně zpřesní její používání. Jaké informace již studie s pokročilými designy přinesly, se dozvíte v pokračování tohoto miniseriálu.
(jam)
Zdroj: Janiaud P., Serghiou S., Ioannidis J. P. A. New clinical trial designs in the era of precision medicine: an overview of definitions, strengths, weaknesses, and current use in oncology. Cancer Treat Rev 2019; 73 : 20−30, doi: 10.1016/j.ctrv.2018.12.003.
