Inhibice kinázy AKT má značný terapeutický potenciál v léčbě nádorových onemocnění

Signální dráha PI3K/AKT

K aktivaci kinázy AKT dochází po vazbě ligandu na receptory spřažené s G proteinem nebo s tyrosinkinázovou aktivitou, např. na receptory pro růstové faktory, cytokiny a některé hormony. Vazba ligandu vede nejprve k aktivaci PI3K (fosfatidylinositol-3-kinázy) a vzniku PIP₃ (fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfátu), který poté slouží jako „membránová dokovací stanice“ pro další proteiny. Kináza AKT je po navázání na PIP₃ dále fosforylována, stává se aktivní a ovlivněním různých signálních molekul předává signál dále do nitra buňky, např. aktivací proteinu mTOR (mammalian target of rapamycin) nebo regulací aktivity jiných kináz a transkripčních faktorů. Důležitou úlohu v regulaci aktivity AKT hraje fosfatáza PTEN (phosphatase and tensin homolog), která přeměňuje PIP₃ na neaktivní formu.

Role AKT

AKT má centrální úlohu v signální transdukci, která řídí biologickou odpověď buňky na aktivaci receptoru. V savčích buňkách jsou přítomné tři izoformy AKT. Fyziologicky se AKT podílí na řízení růstu, proliferace a přežívání buněk, na řízení glukózové homeostázy a novotvorby cév.

Dráha PI3K/AKT je nejběžnější narušenou signální drahou u lidských nádorů a více než 50 % z nich vykazuje hyperaktivaci AKT. Je to spíše důsledkem amplifikace genů AKT a PI3K nebo ztrátou funkce PTEN než aktivační mutací AKT. Amplifikace AKT je přítomná u části pacientů s nádory prsu, prostaty, pankreatu, plic, ovarií, s glioblastomem, se sarkomy i dalšími solidními nádory. Aktivační mutace jsou nejčastěji nalézány u karcinomu prsu, prostaty, močového měchýře, ale také u některých leukémií nebo lymfomů.

Hyperaktivace AKT nebývá spouštěčem kancerogeneze, ale v přítomnosti dalších klíčových mutací vznik nádoru významně podporuje, neboť stimuluje růst a přežívání nádorových buněk, změny v energetickém metabolismu buňky a potlačuje apoptózu. Hyperaktivace AKT vzniká také jako následek protinádorové léčby cytostatiky nebo hormonálními léčivy.

Inhibice AKT

Kompetitivní inhibitory kináz soutěží s adenosintrifosfátem (ATP) o vazbu do „kapsy“ kinázy. Bez ATP enzym nemůže provádět následné fosforylace a stává se tak inaktivní. 

V současné době probíhá několik studií s inhibitory AKT, jejich přehled prezentuje tabulka níže.

Tab.: Aktuálně probíhající klinická hodnocení (KH) s inhibitory AKT

V rámci klinických hodnocení je aktuálně zkoušen mj. ipatasertib − léčivo selektivní pro kinázu AKT, které ovlivňuje všechny tři její izoformy a podává se perorálně v dávce 400 mg. Nejdále zatím pokročilo testování v kombinaci s dalšími protinádorovými léčivy. V současné době probíhají celosvětově dvě randomizované placebem kontrolované klinické studie fáze III:

• IPATential150 (NCT03072238), ve které je ipatasertib zkoušen v kombinaci s abirateronem a kortikoidem v léčbě kastračně-rezistentního metastatického karcinomu prostaty,
• IPATunity130 (NCT03337724), ve které se ipatasertib a paklitaxel podávají v léčbě pokročilého nebo metastatického triple negativního nebo HR⁺/HER2^– karcinomu prsu.

Zajímavé informace může poskytnout také studium kombinace inhibitorů AKT s imunoterapií – v září 2018 byla na ClinicalTrials.gov registrována klinická studie fáze I/II, ve které je ipatasertib kombinován s atezolizumabem (inhibitorem imunitních kontrolních bodů, anti-PD-L1) v terapii pokročilých solidních nádorů, multiformního glioblastomu a karcinomu prostaty (NCT03673787).

Prediktivní biomarkery

Součástí většiny moderních klinických hodnocení cílené protinádorové terapie je i hledání prediktivních biomarkerů, jež by pomohly vybrat specifickou skupinu pacientů, kteří budou mít největší prospěch z léčby.

V klinické studii, v níž byl ipatasertib podáván v kombinaci s abirateronem a kortikoidem u nemocných s metastatickým karcinomem prostaty, bylo zjištěno, že pacienti se ztrátou exprese PTEN dosahují lepších výsledků léčby (celkové přežití 11,5 vs. 7,5 měsíce; p = 0,0064).

Mezi dalšími potenciálními prediktivními biomarkery je zkoumána mutace katalytické podjednotky PIK3CA enzymu PI3K, aktivační mutace AKT, ale i mutace KRAS, BRAF nebo MYCN.

Závěr

Během 25 let byly odhaleny některé substráty AKT a také část komplexních signálních drah, jež aktivace AKT spouští. Všechny otázky vyplývající z farmakologického využití inhibice AKT však zdaleka nejsou zodpovězeny. Nejblíže klinické praxi je inhibitor AKT ipatasertib s potenciální indikací u pokročilého a metastatického karcinomu prsu a prostaty.

(jam)

Zdroje:

1. Manning B. D., Toker A. AKT/PKB signaling: navigating the network. Cell 2017 Apr 20; 169 (3): 381−405, doi: 10.1016/j.cell.2017.04.001.
2. Brown J. S., Banerji U. Maximising the potential of AKT inhibitors as anti-cancer treatments. Pharmacol Ther 2017 Apr; 172: 101−115, doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.12.001.
3. De Bono J. S., De Giorgi U., Massard C. et al. PTEN loss as a predictive biomarker for the Akt inhibitor ipatasertib combined with abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Ann Oncol 2016; 27 (suppl. 6): 7180, doi: 10.1093/annonc/mdw372.02.
4. Gonzalez-Angulo A. M., Blumenschein G. R. jr. Defining biomarkers to predict sensitivity to PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitors in breast cancer. Cancer Treat Rev 2013; 39 (4): 313−320, doi: 10.1016/j.ctrv.2012.11.002.
5. Genentech: Ipatasertib (GDC-0068, RG7440). Dostupné na: www.biooncology.com/pipeline-molecules/ipatasertib.html