Budoucnost onkologické léčby je v ukončení necíleného podávání cílené léčby

Dosavadní volba onkologické léčby

Klasifikace nádorových onemocnění vychází z anatomické lokalizace primárního nádoru. Je známo, že nádory rozdílné primární lokalizace reagují rozdílně na stejnou léčbu. Také však dobře víme, že nádory stejné lokalizace nemusejí reagovat na danou léčbu stejným způsobem. Léčebné algoritmy se tradičně řídí histopatologickým zhodnocením tkáně či buněk, klinickým stadiem nemoci a do úvahy se také berou celkový stav a přání pacienta.

Klinický význam molekulárních patologií

Díky výzkumu v posledních desetiletích máme dnes relativně rozsáhlé znalosti o molekulárních změnách, které vedou k rozvoji jednotlivých nádorových onemocnění, i o změnách, jež jsou společné různým typům nádorových buněk. Tyto změny se mohou odehrát na úrovni genetické či epigenetické a vést k alteracím genomu, transkriptomu či proteomu.

Většina molekulárních změn není vázána na primární lokalizaci nádoru, a tak nádory různé primární lokalizace mohou obsahovat stejné molekulární patologie. Příkladem může být amplifikace genu HER2, která je kromě některých karcinomů prsu přítomná i u karcinomů žaludku nebo tlustého střeva.

Díky rozpoznání významu některých z těchto změn byla vyvinuta cílená léčiva, jiné změny zase již slouží jako diagnostické nebo prediktivní markery, nebo alespoň jako zařazovací kritéria pro klinická hodnocení nových léčiv.

Komplexní genomové profilování

Materiál k vyšetření

Zlatým standardem v diagnostice změn v genomu je genomové profilování s využitím vzorku nádorové tkáně. Ačkoliv dříve byla analýza DNA z formalínem fixované tkáně problematická, nové techniky polymerázové řetězové reakce a sekvenování nové generace umožnily tuto bariéru překonat. Dostatečné množství kvalitní DNA pro analýzu je tak dnes již možné získat z klasických parafínových bločků, z několika řezů z těchto bločků, ze vzorků získaných tenkojehlovou biopsií, eventuálně též z aspirátů.

Pro případy, kdy není možné získat dostatek nádorové tkáně, nebo alespoň buněk, již byly vyvinuty techniky analýzy DNA uvolňované samovolně z nádorů přímo do krve (cfDNA – cell-free DNA).

Vyšetřován by měl být vždy co nejčerstvější vzorek tkáně, ať už se jedná o primární ložisko, nebo metastázu. V případě, že pacient již nějakou formu léčby prodělal, je vysoce pravděpodobné, že se více či méně významně změnil genotyp i fenotyp jeho nádorového onemocnění.

Detekované alterace

Genomové profilování může být zaměřeno na vybrané skupiny genů (resp. jejich významné exony či introny) nebo na celý genom. V dnešní době je nejčastějším nástrojem profilování sekvenování nové generace. Tento způsob „čtení“ DNA umožňuje detekovat všechny typy genetických změn (inzerce, delece, bodové mutace, změny počtu kopií genu i genové přestavby a fúze), a to s velmi vysokou senzitivitou a specificitou. V závislosti na použitých technikách vyšetření asi 300 nejznámějších genů spojených s nádorovými onemocněními trvá přibližně 7−14 dní.

Profilování exprese genů

Kromě přítomnosti genetických mutací jsou dalšími klíčovými molekulárními patologiemi nádorových onemocnění poruchy řízení exprese genů, např. epigenetické utlumení exprese genu, který funguje jako nádorový supresor. Ke komplexní charakterizaci nádorového onemocnění tak mohou přispět i transkriptomické a proteomické analýzy. Změny v expresi genů mohou být způsobeny změnami epigenetickými, např. na úrovni methylace genů, acetylace a deacetylace histonů nebo exprese krátkých či dlouhých nekódujících RNA (miRNA, lncRNA).

Ačkoliv již například existují regulačními autoritami schválené diagnostické testy založené na analýze epigenetických změn, celkově lze říci, že tato oblast je ve srovnání s nádorovou genetikou méně prozkoumaná a klinický význam řady epigenetických změn zůstává mnohdy nejasný.

Molekulární charakterizace mění i klinický výzkum

Než bude možné naplno a s podporou plátců zdravotní péče využít přesnou molekulární charakterizaci nádoru k volbě léčby konkrétního onkologicky nemocného pacienta, bude podstatné tento přístup ověřit v klinických studiích. Ty se proto již dnes přizpůsobují svým designem, rychlostí provedení i analýzou klinických dat. Objevují se tzv. umbrella, basket či N of 1 designy, které reflektují koncept precizní medicíny. Svůj význam mají také pokročilé statistické metody pro zhodnocení malých počtů pacientů.

Závěr

Budoucností onkologie je adresný přístup ke každému nemocnému a individualizace léčby s respektováním jedinečných znaků nádorového onemocnění i pacienta. Nejmodernější molekulárněbiologické analýzy již pracují s vysokou přesností a výsledek je znám v relativně krátkém čase. Kromě naděje na vyšší účinnost a menší toxicitu takto přesně cílené onkologické léčby by koncept precizní medicíny v budoucnu mohl přinést i ekonomické úspory zdravotnickému systému.

(jam)

Zdroje:
1. Petruželka L. Které nádory jsou skutečně vzácné? Onkologická revue 2018; 5 (4): 52−56.
2. Clark T. A., Chung J. H., Kennedy M. et al. Analytical validation of a hybrid capture-based next-generation sequencing clinical assay for genomic profiling of cell-free circulating tumor DNA. J Mol Diagn 2018; 20 (5): 686−702, doi: 10.1016/j.jmoldx.2018.05.004.
3. Frampton G. M., Fichtenholtz A., Otto G. A. et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing. Nat Biotechnol 2013; 31 (11): 1023−1031, doi: 10.1038/nbt.2696.