Terapie spočívá v chirurgickém odstranění zdroje produkce kortizolu v nadledvině. V případě adenomů nadledviny jde o jedinou metodu léčby. Provádí se laparoskopicky a je v podstatě vždy kurativní. V případě adrenokortikálního karcinomu je situace složitější.
Terapie spočívá v chirurgickém odstranění zdroje produkce kortizolu v nadledvině. V případě adenomů nadledviny jde o jedinou metodu léčby. Provádí se laparoskopicky a je v podstatě vždy kurativní. V případě adrenokortikálního karcinomu je situace složitější. Pokud jde o karcinom v I. a II. stadiu, může být operace kurativní. I v případě generalizace se doporučuje odstranění primárního tumoru či debulking, event. odstranění resekabilních metastáz.
V medikamentózní léčbě adrenokortikálního karcinomu je klíčový mitotan, který se používá v monoterapii nebo v rámci kombinované léčby s chemoterapií (mitotan + streptozotocin, mitotan + cisplatina + etoposid + doxorubicin, gemcitabin + capecitabin).
Po kurativní operaci nemocného s CS se rozvíjí funkční hypokortikalismus. Nemocného je proto nutné v perioperačním období zajistit podáváním hydrokortizonu. Při premedikaci cca 2 h před výkonem podáváme 50 mg hydrokortizonu i. v., dalších 100 mg i. v. během výkonu. V den operace a první pooperační den podáváme 200 mg i. v. denně ve 4 dílčích dávkách, následně dávky snižujeme a po obnovení perorálního příjmu podáváme hydrokortizon v tabletách s nejvyšší ranní dávkou (1/2 denní dávky). Postupně klesáme na běžnou substituční dávku 15–25 mg/d. Rychlost poklesu je individuální. Při příliš rychlém klesání se může objevit tzv. detrakční syndrom; pak se vracíme na nejbližší vyšší tolerovanou dávku.
Medikamentózní léčbu využíváme v případech, kdy bylo chirurgické řešení neúspěšné a přetrvává hormonální aktivita, nebo u nemocných s adenomem hypofýzy po ozáření Leksellovým gama-nožem, kde čekáme na nástup účinku radioterapie. Dále je medikamentózní léčba indikována v případech, kdy se nepodařilo lokalizovat zdroj ACTH; v paliativní léčbě u inoperabilních stavů a metastazujících procesů a v rámci přípravy před operací. V medikamentózní léčbě hyperkortizolismu užíváme tři skupiny léků: léky adrenolytické, neuromodulační a blokátory glukokortikoidních receptorů.
1. Adrenolytická léčba inhibitory steroidogeneze je základem medikamentózní léčby hyperkortizolismu. Inhibitory steroidogeneze potlačují funkci enzymů kůry nadledvin. Základním lékem je antimykotikum ketokonazol (Nizoral tbl. 200 mg) ve vysokých dávkách: začíná se dávkou 400 mg denně a postupně se stoupá na 600 až 1 200 mg/d rozděleně ve 3–4 dávkách. Tato léčba má řadu nežádoucích účinků, zejména gastrointestinálních (nauzea, zvracení), kožních (raš, alopecie) a hepatotoxických. Proto je nutné pravidelně kontrolovat jaterní parametry. Nástup účinků trvá několik týdnů. Ketokonazol inhibuje i syntézu androgenů a u mužů může způsobovat pokles libida a gynekomastii. Pro optimální vstřebání je důležité acidotické pH v žaludku. Použití ketokonazolu v této indikaci je tzv. off-label.
Metyrapon (Metopirone tbl. 250 mg) je nejúčinnější inhibitor steroidogeneze s rychlým nástupem účinku v prvních třech dnech podávání. Léčba se zahajuje dávkou 750 mg/d rozděleně do třech dávek a podle účinnosti se zvyšuje až na dávky 3–8 g/d ve čtyřech dávkách. Nežádoucí účinky nejsou časté, u vysokých dávek se může objevit nechutenství, nauzea, zvracení, bolesti břicha, hepatopatie. U žen se může rozvinout hirsutismus a akné vlivem vzestupu androgenů. Metyrapon u nás není registrovaný a je na individuální dovoz.
Mitotan (o,p-dichlordifenyldichloretan; Lysodren tbl. 500 mg) inhibuje řadu enzymů účastnících se steroidogeneze. Jeho indikace je zejména u adrenokortikálního karcinomu. Nástup účinku je pomalý, ale působení dlouhodobé a vedoucí k hypokortikalismu. Léčba se zahajuje dávkou 1–1,5 g/d a postupně se stoupá dle efektu a tolerance až na dávky 6–10 g/d. Léčba mitotanem má řadu nežádoucích účinků: nechutenství, nauzeu, raš, vertigo, apatii, ataxii, poruchy artikulace a koncentrace, hepatopatii, zvýšenou krvácivost. Je vhodné monitorovat sérové koncentrace mitotanu a držet je v terapeutickém rozmezí (12–20 mg).
Etomidát je inhibitor steroidogeneze, který lze podávat pouze parenterálně. Je to celkové anestetikum, které se v indikaci inhibice steroidogeneze podává v dávkách 1,6–4,2 mg/h i. v.
2. Neuromodulační léčba ovlivňuje sekreci ACTH. Používají se agonisté dopaminu, a to zejména cabergolin v dávce 1–6 mg týdně. Cabergolin (Dostinex tbl. 0,5 mg) účinně snižuje sekreci ACTH u nemocných s ACTH produkujícími adenomy hypofýzy i neuroendokrinními tumory; jeho použití je tzv. off-label. Dále se používají analoga somatostatinu lanreotid (Somatuline Autogel amp. 60, 90, 120 mg), octreotid (Sandostatin LAR amp. 20 a 40 mg) a pasireotid. Pasireotid (Signifor amp. 0,3, 0,6 a 0,9 mg) je nejmodernější z nich, má nejlepší účinnost, ale také často vyvolává hyperglykémie či diabetes mellitus. V ČR je registrován s indikací léčby dospělých pacientů s Cushingovou chorobou, u nichž není vhodná operace nebo u nichž operace nebyla úspěšná.
3. Mezi blokátory glukokortikoidních receptorů patří antagonista glukokortikoidních a progesteronových receptorů mifepriston (RU486). Tuto léčbu nelze spolehlivě laboratorně monitorovat.
Kombinační léčba: Léčbu zahajujeme ketokonazolem. Pokud není účinek u nemocného s ACTH-dependentním CS dostatečný, přidáváme cabergolin. Pokud ani kombinace ketokonazol + cabergolin není dostatečná, přidáváme pasireotid. V případě intolerance ketokonazolu nebo jako alternativu pasireotidu podáváme metyrapon. U nemocných s nezhoubným ACTH-independentním CS se do kombinace ke ketokonazolu přidává metyrapon.
Monitoring medikamentózní léčby
K posouzení dostatečné suprese sekrece kortizolu se jako nejvhodnější jeví stanovení volného močového kortizolu. Dále je možné stanovit denní profil kortizolémie (5 stanovení) a zjištění průměru hodnot s cílovými hodnotami mezi 150 a 300 nmol/l. K posouzení vzniku hypokortikalismu používáme hodnotu ranní kortizolémie.
Závěrem autoři uvádějí, že léčba CS je komplikovaná a patří do center, která s ní mají zkušenost.
MUDr. Eliška Potluková
Literatura:
Kršek, M., Čáp, J., Hána, V., Marek, J. (2013). „Doporučení České endokrinologické společnosti pro léčbu Cushingova syndromu v dospělosti“. Diabetes, metabolismus, endokrinologie a výživa 16 (1): 63–71.
