Překotně se množící nádorové buňky mají značné metabolické nároky. Do určité velikosti ložiska jsou schopné zajistit si vše potřebné difuzí, ale později již spouštějí signalizační kaskádu neoangiogeneze. Z blízkých cév vyraší novotvořené větve, které jsou sice strukturně nedokonalé, ale zajistí, co je rostoucímu nádoru potřeba – živiny a kyslík.
Nejvýznamnějším nádorovým proangiogenním působkem je vaskulární endotelový růstový faktor VEGF-A, jehož signalizace se spouští vazbou na receptory VEGFR1–3 na buňkách endotelu. Účinek VEGF-A spočívá ve stimulaci proliferace a přežívání endotelových buněk a zvýšení permeability cév.
Bevacizumab váže cirkulující VEGF-A. Vyvinut byl jako antiangiogenní léčivo, které nemá přímý cytotoxický účinek. Dnes už víme, jak je tato monoklonální protilátka schopná ovlivňovat komplexní interakce mezi různými buňkami přítomnými v nádorové tkáni a také interakce s extracelulární matrix.
VEGF-A totiž nepůsobí pouze na endotelové buňky, ale receptory pro něj najdeme i v jiných buňkách, které jsou součástí nádorového mikroprostředí:
Účinky inhibice VEGF-A bevacizumabem tak zdaleka nespočívají jen v potlačení patologické novotvorby cév, jsou rozmanitější a pravděpodobně specifické pro typ nádoru i mikroprostředí.
Bevacizumab je schválen k terapii solidních nádorů – kolorektálního (CRC), nemalobuněčného plicního (NSCLC), renálního (RCC) a cervikálního karcinomu a dále karcinomu prsu, vaječníků (OC), vejcovodů a pobřišnice. Typické je jeho využití u pokročilých, neoperabilních, rekurentních nebo metastatických stadií. Na rozdíl od Spojených států amerických v Evropské unii není registrován pro léčbu glioblastomu. V USA zase není schválen k léčbě karcinomu prsu.
Klinických hodnocení předcházejících jeho registraci se zúčastnilo více než 37 tisíc pacientů a odhad k roku 2020 hovořil o více než 3,5 milionu pacientů léčených v běžné onkologické praxi. V klinických hodnoceních bevacizumab statisticky signifikantně, a především klinicky významně prodloužil přežití bez progrese onemocnění, zvýšil míru odpovědi na léčbu a kvalitu života a snížil velikost tumoru. V některých indikacích se však neprokázalo prodloužení celkového přežití pacientů.
U většiny indikací byl bevacizumab vůbec první cílenou léčbou (např. u metastatického CRC nebo pokročilého RCC). Díky tomu, že nejde o primárně cytotoxickou látku, vykazuje velmi výhodnou synergii s chemoterapií. Navíc snížením propustnosti novotvořených cév zajišťuje, že se do nádorových ložisek dostává cytostatikum lépe a ve vyšší koncentraci.
Právě na výhodné kombinace bevacizumabu se zaměřuje aktuální klinický výzkum. Velká pozornost se věnuje jeho kombinaci s inhibitory imunitních kontrolních bodů. Kombinace bevacizumabu s atezolizumabem a chemoterapií byla nedávno schválena u NSCLC, neboť snižuje riziko progrese onemocnění nezávisle na statusu EGFR a ALK. Další výsledky ukazující klinický přínos kombinace s imunoterapií se objevily v klinických studiích u pacientů s RCC a hepatocelulárním karcinomem (HCC). Kombinace s inhibitory PARP se testuje u pacientek s OC.
Nevyřešenými otázkami zůstávají absence vhodných prediktivních biomarkerů odpovědi na léčbu, která zatím znemožňuje její větší personalizaci, a nedostupnost účinných přístupů k překonání sekundární rezistence na léčbu bevacizumabem. I přes tyto překážky je po téměř 20 letech zkušeností bevacizumab jako zástupce cílené antiangiogenní léčby pevně zakotven v léčebných postupech mnoha solidních nádorů. Díky unikátnímu mechanismu účinku vhodnému do kombinací s jinými protinádorovými léčivy se očekává, že si svou pozici udrží i v budoucnosti.
(jam)
Zdroj: Garcia J., Hurwitz H. I., Sandler A. B. et al. Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: a review of 15 years of clinical experience and future outlook. Cancer Treat Rev 2020; 86: 102017, doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102017.
