Hlavním cílem produkce generik je zlepšit dostupnost léčby pro pacienty. Jejich nižší finanční nákladnost však neznamená rezignaci na jakost, účinnost a bezpečnost. Generika musejí splnit podmínku farmaceutické a terapeutické ekvivalence vůči přípravku, k němuž se vztahují (tzv. referenční přípravek /RP/). Součástí schvalovacího procesu nového generika je i posouzení jeho stability a výrobního procesu, především dodržování správné výrobní praxe (GMP).
Termín „farmaceutická ekvivalence“ znamená, že generikum obsahuje stejnou léčivou látku ve stejné dávce jako RP a shoduje se s ním ve způsobu podání, disolučním profilu, rozpadavosti, acidorezistenci, řízeném uvolňování léčivé látky a dalších charakteristikách lékové formy. Generikum se od RP může se lišit množstvím či druhem pomocných látek, přičemž nejčastěji se mění korigencia a konzervační látky.
Pro průkaz „terapeutické ekvivalence“ se nejčastěji využívají tzv. studie bioekvivalence. Tento termín bývá odbornou veřejností někdy nesprávně interpretován – nejedná se o studii účinnosti, ale o hodnocení vlastností lékové formy při podání do organismu. Studie spočívá v porovnání farmakokinetických parametrů charakterizujících biologickou dostupnost léčivé látky. U dobrovolníků se stanovuje maximální plazmatická koncentrace léčiva (cmax), čas do jejího dosažení (tmax) a z několika měření plazmatické koncentrace v čase se dále vypočítá plocha pod křivkou (AUC), která nejlépe vypovídá o celkové expozici léčivu.
Dva přípravky jsou považovány za bioekvivalentní, pokud rychlost a rozsah absorpce léčivé látky nejsou významně odlišné. Křivky jejich plazmatických koncentrací se tedy v podstatě mají překrývat (90% interval spolehlivosti [CI] pro AUC a cmax by měl být v rozmezí 80–125 %). Pro léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím, mezi něž patří i mnohá protinádorová léčiva, platí ještě užší rozmezí pro shodu: 90–111,1 %.
V případě léčiv podávaných formou parenterálních roztoků v organismu k absorpci nedochází a studie bioekvivalence běžně požadovány nejsou. Podmínkou je, aby generikum mělo stejný obsah stejných pomocných látek jako RP. Pokud je složení pomocných látek odlišné, musí být bioekvivalence experimentálně prokázána z důvodu možné interakce mezi pomocnými látkami a léčivou látkou.1, 2
Tyto principy jsou obecně platné pro země, které se řídí pokyny Mezinárodní komise pro harmonizaci (ICH). Evropská unie, Spojené státy americké, Kanada a Japonsko prostřednictvím svých lékových agentur uplatňují robustní regulace v oblasti výroby a schvalování léčivých přípravků včetně generik. To se odráží, jak ukázalo několik nezávislých studií, v dobré kvalitě a bezpečnosti léčiv používaných v těchto regionech.3 Na druhou stranu se v odborné literatuře a na konferencích stále můžeme setkat se zprávami o nevalné kvalitě léčivých přípravků, často právě generických.
Připomeňme například práci francouzských analytických chemiků publikovanou v roce 2008 v časopisu Current Medical Research and Opinion, která vyvolala bouřlivou odezvu. Výzkumníci se v ní zaměřili na kvalitu generik s obsahem docetaxelu. Měřili v nich obsah léčivé látky i nečistot a hodnoty porovnali s originálem a požadavky amerického lékopisu. Výsledky analýz byly tristní: 21 z 31 testovaných generik obsahovalo < 90 % deklarovaného množství léčiva, a 11 dokonce < 80 %. Významně vyšší než povolený obsah nečistot byl naměřen u 23 přípravků.4
Tuto studii je ovšem potřeba interpretovat s vědomím, že přípravky, které byly analyzovány, pocházely ze zemí jako Argentina, Maroko, Pákistán, Egypt či Filipíny. V rozvíjejících se zemích Asie, Afriky a Jižní Ameriky se vedle hospodářství a životní úrovně obyvatel teprve rozvíjejí také lékové regulace. Bohužel tyto státy v dané době ještě nedovedly účinně zamezit tomu, aby na jejich trhy pronikaly nekvalitní přípravky. Analýza naopak nezkoumala produkci pro evropský či americký trh (generika docetaxelu v té době ještě nebyla dostupná), a tak její výsledky není možné vztáhnout na generika obecně.
Důvod existence nekvalitních generických onkologických léčiv popsali Yang et al. v roce 2016 v časopisu Lancet Oncology.5, 6 Problematiku ilustrovali na příkladu Indie, která je známým velkoproducentem léčivých látek i léčivých přípravků pro celosvětový trh. V Indii působí výrobci, jejichž léčivé látky i přípravky jsou kvalitní, splňují mezinárodních standardy a nároky přísných lékových regulací amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA) nebo Evropské lékové agentury (EMA).
V zemi však působí také lokální výrobci, kteří se zaměřují na produkci pro okolní státy s nízkou úrovní lékových regulací. Ti se snaží o minimalizaci veškerých nákladů, a kvalita jejich produkce proto může být problematická. V minulosti jejich přípravky „omylem“ použité na indickém trhu způsobily tragédie – několik žen například zemřelo po banálním chirurgickém výkonu kvůli kontaminaci antibiotika jedem na hubení hlodavců.3 Přípravky těchto nízkonákladových výrobců ovšem nemají šanci dostat se legální cestou na trhy v Evropské unii či USA. Je to však možné cestou padělků, proto se v posledních letech tak zpřísnila evropská protipadělková opatření.
Případy nekvalitních léčivých přípravků (originálů i generik) existují, ale díky robustním lékovým regulacím a aktivním kontrolním orgánům jsou v zemích Evropské unie ojedinělé. Čeští onkologové a pacienti s nádorovými onemocněními se používání dostupných generik nemusejí obávat – jsou stejně kvalitní, bezpečná a účinná jako jakékoliv jiné u nás používané léčivé přípravky a jsou ekvivalentní vůči svým referenčním, nejčastěji originálním přípravkům.
(jam)
Zdroje:
1. SÚKL. Generické léčivé přípravky. Farmakoterapeutické informace 2012; 1: 2–4. Dostupné na: www.sukl.cz/file/70767_1_1
2. Urbánek K. Generické léky: teorie a praxe. Klinická farmakologie a farmacie 2019; 33 (3): 5–10.
3. Beishon M. Generic drugs that we can trust. Cancerworld Archive, 2015 Mar 1. Dostupné na: https://archive.cancerworld.net/systems-services/generic-cancer-drugs-that-we-can-trust/
4. Vial J., Cohen M., Sassiat P., Thiébaut D. Pharmaceutical quality of docetaxel generics versus originator drug product: a comparative analysis. Curr Med Res Opin 2008; 24 (7): 2019–2033, doi: 10.1185/03007990802207874.
5. Yang T. Y., Nagai S., Chen B. K. et al. Generic oncology drugs: are they all safe? Lancet Oncol 2016; 17 (11): e493–e501, doi: 10.1016/S1470-2045(16)30384-9.
6. Bennett C. L., Nagai S., Yang T. Y. et al. Generic drugs in oncology – author’s reply. Lancet Oncol 2017; 18 (2): e64, doi: 10.1016/S1470-2045(17)30016-5.
